齐鲁制药PD-1/CTLA-4双抗启动两项3期临床，针对非小细胞肺癌、宫颈癌

近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台公示，齐鲁制药研发的抗PD-1/CTLA-4组合抗体QL1706已启动两项3期临床试验，分别针对非小细胞肺癌的辅助治疗，以及持续、复发或转移性宫颈癌的一线治疗。PD-1/CTLA-4双抗是肿瘤免疫疗法领域备受关注的研究方向之一，并已在今年6月实现零的突破，患者迎来了全球首款获批的产品。此次齐鲁制药启动两项QL1706的3期临床，总拟入组人数超过1100人，是PD-1/CTLA-4双抗研究领域的又一重要进展。

图片截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台

众所周知，CTLA-4和PD-1是两个较早开发出免疫检查点抑制剂的靶点。其中，PD-1/L1抑制剂的到来使许多癌症患者的生活得到了改善，但其局限性也较为明显，如患者应答率有限、耐药后会出现复发等。CTLA-4是另一个经过临床验证的靶点，但由于该靶点复杂且毒性高，相关抗体疗法治疗窗口狭窄，这些因素限制了其更加广泛的临床应用。于是，研究人员开始广泛探索抗CTLA-4疗法与抗PD-1疗法的组合疗法和双抗产品，以期通过两者的协同作用来提高疗效，并改善安全性。

根据齐鲁制药早前新闻稿介绍，QL1706是基于该公司组合抗体技术平台（MabPair）研发的抗PD-1/CTLA-4组合抗体。它采用创新技术在CTLA-4抗体的重链上引入突变，使得CTLA-4抗体的毒副作用降低，同时保持高表达、易纯化、高活性、高稳定性的特点。齐鲁制药通过突破目标产物精确装配的关键技术，避免两个抗体产生的错配现象，终建立高效表达的细胞株和生产工艺，可以保证一个细胞株能够稳定且高效地表达特定比例的抗PD-1抗体和CTLA-4抗体。由于QL1706可同时覆盖两个靶点从而阻断不同的免疫通路，其临床效果显示协同作用明显，远大于单一抗体，且减少了肿瘤细胞产生耐药的机会。

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此次齐鲁制药启动的两项临床试验中，其中一项是QL1706联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗辅助治疗完全手术切除后的II-IIIB期非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心3期临床研究。该试验主要研究者为上海市肺科医院主任医师周彩存教授，计划在中国59家研究中心开展，拟入组632 人。试验主要终点指标为PD-L1≥1%人群中研究者评估的无病生存期（DFS），以及全人群中研究者评估的DFS。

另一项是QL1706联合紫杉醇-顺铂/卡铂加或不加贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究。该试验主要研究者为中山大学附属肿瘤医院刘继红教授，计划在中国63家研究中心开展，拟入组498人。试验主要终点指标为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

值得注意的是，QL1706的1期临床研究摘要已入选2022年美国癌症研究协会（AACR）年会和2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会壁报展示。1期研究涵盖肺癌、鼻咽癌、妇科肿瘤、消化道肿瘤等多个瘤种。在从未接受过免疫治疗且既往至少一线化疗失败的晚期宫颈癌队列研究中，患者总体应答率为28.3%，其中包括1例完全缓解和14例部分缓解，55%的患者得到疾病控制，PFS为4.24个月。

当下在全球领域，PD-1/CTLA-4双抗产品的研发颇受关注。难得的是，今年6月康方生物全球领跑，实现全球首款PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利在中国获批上市，用于治疗治疗复发或转移性宫颈癌。与此同时，还有不少在研产品已在临床上取得新进展。例如阿斯利康（AstraZeneca）在研的MEDI5752正在实体瘤中开展1期临床试验；齐鲁制药这款PD-1/CTLA-4双抗也在近日进入3期临床阶段。另外，还有一些企业在开发PD-L1/CTLA-4双抗，其中康宁杰瑞KN046已在3期临床中取得积极结果。

希望这些靶向PD-1/L1和CTLA-4的双抗产品在临床研究中进展顺利，早日为更多癌症患者带来新的治疗选择。