贾立军及李剑教授发现靶向衰老细胞治疗癌症的新策略

2022年9月9日，上海中医药大学贾立军和华东理工大学李剑共同通讯在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，该研究设计并合成了多靶向抑制剂LIN的乙酰化β-半乳糖苷前药 Gal-LIN，并评估其与小分子抑制剂MLN组合的抗癌功效。

两步治疗概念

细胞衰老是一种独特的细胞命运，是细胞在应答一系列内在和外在的压力时出现的复制阻滞。细胞衰老不仅可以促进发育以及加速伤口愈合进程，还能限制肿瘤的发展。靶向衰老细胞通过抑制细胞周期和诱导细胞衰老，是一种很有前途的抗癌策略。然而，衰老细胞会促进恶性肿瘤的发展和提高耐药性。因此，随着衰老的诱导成为一种可行的治疗概念，考虑如何消除那些衰老的癌细胞是很重要的。

衰老细胞容易受到特定的小分子抑制剂的影响，这些抑制剂被称为“烯溶物”，其优先在衰老细胞中引发细胞凋亡。

近来，研究人员提出了一种以衰老为重点的两步治疗概念，将衰老诱导剂与烯源性药物相结合，选择性地消除衰老细胞。从理论上讲，以衰老为重点的组合策略不仅强化了抗癌作用，有效的降低产生耐药性的风险，而且还降低了经典药物组合的叠加安全风险。然而，诱导剂的促衰老的低选择性和烯溶性化合物的稀缺性阻碍了以两步衰老为重点的抗癌策略的应用。因此，除了不断发现特定的诱导剂外，有必要改进靶向衰老联合治疗的策略。

MLN和LIN的组合作用

之前的研究发现，小分子蛋白质neddylation 抑制剂MLN通过抑制p21 降解来诱导癌细胞衰老。

衰老相关的β-半乳糖苷酶是一种经典的衰老标志物。研究者探讨了MLN驱动的以衰老为重点的联合治疗的实用性，方法是结合SA-β-gal响应性协同前体药物，旨在提高抗癌作用并降低联合治疗的毒性。研究者评估了92种FDA批准的抗癌药物与MLN在多种癌细胞系中的协同作用。多靶向抑制剂利尼法尼布（LIN）具有优异的协同效应。综合指数（CI）分析验证了 LIN 与 MLN 的协同作用。此外，菌落形成测定表明，MLN和LIN的组合比单独使用任何一种药物具有更显著的生长抑制作用。

MLN和Gal-LIN的组合作用

接下来，他们进一步研究了MLN和Gal-LIN组合对抗晚期肿瘤的疗效以及安全性。结果表明，前体药物组合有力地抑制了低毒性晚期肿瘤的生长。为了直观地评估MLN驱动的前体药物在体内的活化过程，研究人员合成了治疗诊断分子Gal-DOX。与其他测试组相比，Gal-DOX处理的组特异性地增强了MLN治疗前肿瘤中的相对荧光强度，集落形成试验表明，MLN 和Gal-LIN 的组合不仅比单独使用任何一种药物更有效，即使在每种药物处于高浓度的条件下，依然能选择性地抑制 A549 和 H1299 细胞的生长。

衰老药物具有两个经典特征，包括消除衰老细胞和诱导细胞凋亡。 Gal-LIN 显著降低 MLN 诱导的衰老细胞中的 SA-β-gal 水平，并诱导细胞凋亡，表明 Gal-LIN 作为双功能前药，不仅与 MLN 具有协同作用，但也显示出消除衰老癌细胞的潜力。

MLN驱动的以衰老为重点的前药联合治疗策略显示出有希望的抗癌作用和低毒性。该研究提出的这种策略也可以扩展到其他类型的组合，例如 MLN 与 β-gal 激活的细胞毒剂或抗衰老药物的组合。此外，MLN 驱动的前药联合疗法的发展对于改善癌症治疗以及其他人类衰老相关疾病具有相当大的前景。