绿叶制药新一代VMAT2抑制剂在美国获批临床

9月13日，绿叶制药宣布，其自主研发的新一代囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂LY03015已获得美国FDA批准，即将开展1期临床试验。据绿叶制药新闻稿介绍，LY03015拟开发用于治疗迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病，它有望改善目前VMAT2抑制剂药物在活性、疗效、安全性等方面的临床痛点。

迟发性运动障碍（TD）是长期使用抗精神病药物等多巴胺受体阻滞剂后，患者出现的迟发发作的锥体外系不良反应，主要特征为静坐不能、肌阵挛、抽搐等异常不自主运动。该疾病存在不可逆性和致残性，症状持续良久，是精神分裂药物治疗过程中存在的共性痛点问题。亨廷顿舞蹈病（HD）是一种遗传性神经系统变性病，临床表现为运动障碍、精神症状和认知障碍。随着病程发展，疾病晚期表现为僵直、少动为主的帕金森症状，可伴有局灶性肌张力障碍，严重影响患者的生活质量和寿命。

囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）对于大脑中所有生物胺的突触传递至关重要，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素、组胺和多巴胺。由于其在中枢神经系统的神经生理学和药理学中的重要作用，VMAT2被认为是各种中枢神经疾病领域的重要治疗靶点。据绿叶制药新闻稿介绍，VMAT2抑制剂是治疗TD和HD临床疗效和安全性得到验证的少有类别药物，但目前已上市的VMAT2抑制剂均存在不同程度的临床痛点。

LY03015是绿叶制药基于其新分子实体/新治疗实体技术平台开发的中枢神经领域创新药。绿叶制药新闻稿表示，在开发过程中，研究团队设计并合成了一系列新的二氢丁苯那嗪衍生物类似物，从中评估并筛选出具有高VMAT2结合亲和力和多巴胺摄取抑制作用的化合物13e，即LY03015。

作为新一代VMAT2抑制剂，LY03015可通过抑制突触前神经元多巴胺（DA）的释放，避免DA对超敏D2受体刺激的同时，也不阻滞突触后膜的D2受体，从而减轻迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病的症状。临床前结果表明，LY03015能够避免脱靶效应带来的抑郁及自杀风险；具有更理想的消除半衰期和组织分布特性，可实现每天口服一次的用药方式，降低心脏QT间期（心室除极和复极总时间）延长的风险。LY03015的研究结果已经于2021年9月发表在学术期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。

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本次，LY03015即将在美国开展的1期临床试验是一项采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照、单次给药、剂量递增的试验设计，旨在评价健康受试者单次口服LY03015的安全性、耐受性和药代动力学特征，计划纳入120例受试者。除美国外，LY03015的临床试验也已在中国进行中。

绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟博士表示：“临床上长期应用抗精神分裂症药物约有20%~40%患者产生迟发性运动障碍；有的药物需要每天3次口服用药，出现过度镇静和抑郁、自杀风险，与其代谢产物的脱靶效应有关；有的药物虽然可达到每天1-2次口服用药，但仍然存在前述代谢产物缺陷；有的药物实现了每天1次口服用药，但是却增加了心脏静息校正后的QT（QTc）间期延长的风险。通过靶点偏向性调节技术和代谢位点封闭技术获得的LY03015，不仅解决了脱靶效应问题和QTc间期延长问题，而且活性提高了5-10倍，有望实现精神分裂症临床治疗共性难点的突破。”