新方法让KRAS癌症基因向免疫系统说“吃我”

9月12日，加州大学旧金山分校研究人员在知名期刊《癌细胞》（Cancer Cell）发表题为“A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy” 的研究论文。该研究描述了一种新的治疗方法——该方法将K-Ras(G12C) （KRAS蛋白突变的一种）“拉”到癌细胞的表面；在细胞表面，药物与KRAS的复合物成为了“吃我”的标志。随后，免疫疗法将能够诱使免疫系统有效地消除所有带有这一标志的癌细胞。

该研究的主要领头羊之一、加州大学旧金山分校化学家和霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员Kevan Shokat博士表示：“通常情况下，免疫系统并不能够十分有效地识别这些突变的KRAS。当我们将此标记物放置于蛋白表面时，免疫系统将更容易识别它们。”

突变KRAS是癌症中常见基因突变之一，它存在于四分之一的肿瘤中。突变KRAS也是药物索拖拉西布（sotorasib）的靶标。Sotorasib已被美国食品和药物管理局（FDA）初步批准，用于肺癌治疗。这两种方式相结合，可能会产生良好的效果。

另一位研究主要作者、加州大学旧金山分校药物化学教授Charles Craik博士表示：“这令人十分兴奋，我们将利用免疫系统，将其与靶向KRAS的药物相结合，一起发挥作用。我们也认为，这将可能会助力免疫系统在癌症病人体内发挥更深、更久的反应作用。”

将癌症标志物由细胞内拉向细胞外

免疫系统通常地有效识别外来细胞，因为不寻常的蛋白质从这些外来细胞的表面伸出。但是就癌细胞而言，它们外部的独特蛋白质很少。相反，大多数区分肿瘤细胞和健康细胞的蛋白质都隐藏在细胞内，因此免疫系统无法检测到它们。

多年以来，尽管KRAS在癌症中十分常见，但却被认为是无药可医的。突变的KRAS驱动着肿瘤细胞的生长，并且在细胞的内部运作；更为糟糕的是，它们与正常的KRAS之间，仅有微小的差别，因此这些突变KRAS上并没有明确的点位来与药物相结合。然而，近几十年来，Kevan Shokat博士对这种蛋白质进行了详细的分析，并在突变的KRAS中发现了一个隐藏的口袋，药物可以阻断它。他的工作也为索托拉西布（sotorasib）的发展和获批做出了贡献。

然而，药物索托拉西布（sotorasib）并不能帮助所有KRAS突变患者。它的确缩小了一些肿瘤，但这些肿瘤后续又产生了抗药性，并再次开始生长。Shokat博士、 Craik博士和他们的同事们不禁想知道，是否有另一种方法可以靶向KRAS。

在他们的新工作中，该研究团队表明，当ARS1620（一种类似于索托拉西的靶向KRAS药物）与突变的KRAS结合时，它不仅会阻止KRAS助力肿瘤生长，还能诱导细胞将ARS1620-KRAS复合物识别为外来分子。

“这种突变的蛋白质通常在雷达下飞行，因为它与健康蛋白质非常相似，”Craik博士表示，“但是当你把这种药物（ARS1620）附在它上面时，它就会马上被发现——癌细胞处理突变KRAS蛋白，并将其移到细胞表面，以此作为向免疫系统发出的信号。” 曾经隐藏在细胞内部的突变KRAS蛋白如今浮出水面，在细胞外部显示为“吃我”标志。

显微镜观察下的肺肿瘤活检

一种有前途的免疫疗法

随着突变的KRAS从细胞内部转移到外部，研究团队接下来能够筛选出数十亿种人类抗体的库，以鉴定那些现在可以识别这种KRAS标志的抗体。研究人员通过对分离的蛋白质和人类细胞的研究表明，他们鉴定出的有希望的抗体可以与药物ARS1620以及ARS1620-KRAS复合物紧密结合。

然后，该小组围绕该抗体设计了一种免疫疗法，诱使免疫系统的T细胞识别KRAS标志和靶细胞以进行破坏。他们发现，新的免疫疗法可以杀死具有突变KRAS并用ARS1620治疗的肿瘤细胞，包括那些已经对ARS1620产生抗药性的肿瘤细胞。

研究人员表示，这种新方法不仅可以为KRAS突变癌症的联合治疗铺平道路，还可以为靶向药物与免疫疗法的其他类似配对铺平道路。

Shokat 博士表示：“我们在这里展示的是原则证明，对我们的策略可以杀死对当前药物有抗药性的细胞。在将治疗用于临床之前，动物和人类需要做更多的工作。我们想追求其他靶标，这些靶标也可能将分子移动到细胞表面，使它们适合免疫治疗。”