抵抗胰腺癌！中科院上海药物研究所杨财广团队发现了一种ClpP激动剂

9月15日，中国科学院上海药物研究所、中国科学院大学杭州高等研究院化学生物学研究中心杨财广团队等在《Cell Chemical Biology》上发表了题为“Aberrant human ClpP activation disturbs mitochondrial proteome homeostasis to suppress pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文。该研究报道了一类新骨架的ClpP小分子激动剂，并概念性验证了异常激活ClpP扰乱线粒体蛋白质组内稳态是值得尝试的胰腺癌治疗策略。

研究概括

线粒体酪蛋白溶解蛋白酶P（ClpP）是治疗白血病的候选靶点;然而，ClpP调节对实体肿瘤的影响尚未得到充分的探索。

研究过程中，研究人员发现了一种有效的ClpP激活剂，具有胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗潜力。首先验证了异常的ClpP激活导致PDAC细胞和肿瘤的生长停滞。然后，进行了高通量筛选和合成优化，从中鉴定出ZG111，一个ClpP的有效激活剂。ZG111与ClpP结合，并促进ClpP介导的呼吸链复合物降解。这种降解激活了JNK / c-Jun通路，诱导内质网应激反应，从而导致PDAC细胞的生长停滞。ZG111还对细胞系衍生和患者来源的异种移植小鼠模型中的肿瘤生长产生了抑制作用。总而言之，数据证明通过化学活化ClpP抑制PDAC是一种有希望的治疗策略。

研究发现

基于数据分析，研究人员发现，CLPP基因高表达与胰腺癌病人的预后正相关，且胰腺癌组织ClpP蛋白质比正常组织丰度显著偏高。基于遗传操作的细胞水平和动物模型研究都显示，ClpP水解活性的增强显著抑制了胰腺癌细胞增殖及成瘤性，这预示着ClpP活性激动抗胰腺癌的可行性。

高通量筛选结合合成优化获得新骨架的ClpP激动剂ZG111，在不同KRAS基因型的胰腺癌细胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能，干预线粒体呼吸链复合物稳态，间接抑制OXPHOS功能抗胰腺癌细胞增殖。ZG111对不同KRAS遗传背景的异种移植胰腺癌模型均有较好的抗肿瘤作用。

研究意义

线粒体作为细胞的“能量工厂”，是细胞内氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循环等多种生化反应的重要场所。目前，抑制呼吸链复合物干预OXPHOS功能是一种新兴的肿瘤治疗策略。人源丝氨酸水解酶ClpP严格定位于线粒体基质，及时清除线粒体内因应激压力等产生的错误或异常蛋白，发挥维持线粒体蛋白质稳态的重要功能。

ClpP的功能紊乱会引起呼吸链复合物的稳态失调，抑制OXPHOS功能，引起蛋白质毒性应激和细胞死亡。靶向干预ClpP是潜在的抗肿瘤研究新方向，但关于ClpP小分子激动剂能否抵抗胰腺癌尚不清楚。发展新类型的ClpP激动剂开展肿瘤生物学和化学生物学研究，对于理解线粒体蛋白质稳态，促进候选新药发现具有重要意义。