Nature子刊：研究人员确定了治疗胰腺癌的潜在基因标志物

梅奥诊所综合癌症中心的研究人员已经确定了一种基因标志物，该基因标记可能导致更有效，更精确的胰腺癌（PDAC）治疗。相关研究结果于近日发表在《Nature Cancer》上，题为“METTL16 antagonizes MRE11-mediated DNA end resection and confers synthetic lethality to PARP inhibition in pancreatic ductal adenocarcinoma.”

研究背景

由于PDAC患者的治疗选择有限，并且该疾病的5年生存率仅为12%。众多研究人员纷纷开启探索之路。2022年1月，由Roswell Park综合癌症中心科学家领导的一个研究小组发现了一种通过铁代谢途径抑制胰腺癌细胞生长和转移的分子。该项研究表明，在临床前模型中，MMRi62能够在携带KRAS或TP53突变的PDAC细胞中诱导铁疙增，这反过来又抑制肿瘤生长并防止肿瘤转移到远处器官。2月，慕尼黑工业大学研究人员发现两种抗癌药物的联合使胰腺肿瘤可以用免疫治疗方法进行治疗，但其结果只是代表了靶向治疗间充质PDAC的重要的第一步，目前尚无有效的治疗方案。

研究发现

在这项研究中，Lou博士和他的同事们发现，METTL16蛋白可能是PARPi治疗的新生物标志物，而表达较多的PDAC可能受益于PARPi治疗。

“METTL16属于调节RNA甲基化的一系列因子，其在DNA修复中的功能尚不清楚，”Lou博士说。“我们发现METTL16表达与PDAC微阵列中累积的DNA损伤相关。METTL16升高可能导致HR DNA修复缺陷，这可能导致加速衰老，疾病或癌症风险增加。而且我们的研究表明，METTL16通过与一种名为MRE11的关键DNA修复核酸酶相互作用来抑制DNA修复。”

Lou博士和他的同事们发现，METTL16出乎意料地与MRE11结合，不是通过直接的蛋白质与蛋白质的相互作用，而是通过RNA。由于METTL16在PDAC的一个亚群中高度表达并抑制HR，因此具有高METTL16表达的PDAC细胞在细胞和小鼠模型中都显示出对PARPi的敏感性增加，特别是当与吉西他滨结合使用时。

这些发现可能共同表明，除了具有BRCA1/2突变的PDAC外，没有BRCA1 / 2突变但METTL16表达升高的PDAC也可能是PARPi治疗的目标。此外，吉西他滨与PARPi联合的治疗策略可能更有益。Lou博士认为，基于免疫化学的METTL16肿瘤表达检测可能终成为患者在开始治疗前的常规临床实践。

研究意义

Lou博士说，他的团队意外地发现METTL16在DNA修复中的作用与它在RNA m6A修饰中的作用无关。在我们研究之前，所有关于METTL16的文件都显示了它在细胞活性中的作用，这取决于RNA m6A甲基转移酶活性。其次，我们惊人地揭示了RNA和RNA结合蛋白在DNA修复中的抑制作用。

Lou博士还说：“RNA促进DNA修复的功能已经在几项研究中进行了研究。”在这项研究中，他的团队表明，RNA介导DNA修复调节中抑制复合物（METTL16-RNA-MRE11复合物）的形成，这表明RNA也可能是DNA修复的负调节因子。