速递！新型蛋白降解疗法在中国获批临床

9月26日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网新公示，由百时美施贵宝公司（BMS）旗下新基（Celgene）申报的1类新药mezigdomide（CC-92480）胶囊已获得临床试验默示许可，拟开发用于复发性或难治性多发性骨髓瘤（研究方案编号：CA057-001）。公开资料显示，这是BMS公司开发的蛋白降解疗法CELMoD分子，目前已在海外进入3期临床试验阶段。

截图来源：CDE官网

蛋白降解疗法CELMoD分子是BMS公司基于多发性骨髓瘤疗法泊马度胺和来那度胺开发的新型化合物。通常的药物开发顺序是从疾病出发，先发现靶点，再开发针对靶点的创新疗法。而CELMoD分子的开发顺序则反其道而行之，这些候选疗法的开发过程是先有针对靶点的化合物，然后再发现它们降解的蛋白靶点，找出与这些靶点相关的疾病。

研究人员发现，泊马度胺和来那度胺治疗多发性骨髓瘤的机制之一是，它们可以与E3泛素连接酶CRBN相结合，从而改变CRBN为不同蛋白靶点添加泛素标签的能力。而被加上泛素标签的蛋白将会被送到细胞内的蛋白酶体中降解，从而达到免疫调节和抗肿瘤的效果。因此，与泊马度胺和来那度胺功能相似的CELMoD分子能够通过与CRBN结合，提高不同靶点蛋白的降解。

CC-92480正是一款在来那度胺基础上开发出的创新分子，它被设计为蛋白降解能力更强。在体外细胞培养实验中，研究人员发现，CC-92480降解Aiolos转录因子的能力越强，越能够迅速导致多发性骨髓瘤细胞系的死亡。此前，该产品已在1期临床试验中表现出更具差异化的临床活性。数据显示，它与两种其它标准疗法联用治疗难治性多发性骨髓瘤患者，达到73.7%的客观缓解率和10.4个月的中位缓解持续时间。

CC-92480的1期临床试验结果（图片来源：参考资料[1]）

根据ClinicalTrials网站，目前CC-92480正在海外开展多项针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验，其中包括：一项比较CC-92480、硼替佐米和地塞米松（480Vd方案）与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd方案）的3期临床试验；一项评估CC-92480单药治疗以及与地塞米松联合治疗的1/2期临床试验；一项评估CC-92480与标准治疗联合治疗的1/2期临床试验等。

多发性骨髓瘤是血液系统的第二常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。目前它仍然是一种无法治愈的血液癌症，几乎所有患者会出现复发并且需要接受后续治疗。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。因此，行业正在开发全新作用机制的创新疗法，从而满足尚未解决的临床需求。