治疗肺纤维化，勃林格殷格翰PDE4B抑制剂在中国获批临床

9月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申报的BI 1015550片获批临床，拟开发适应症为特发性肺纤维化。公开资料显示，BI 1015550片为勃林格殷格翰在研的新型PDE4B抑制剂，目前在海外处于3期临床研究阶段。该药此前已经在治疗特发性肺纤维化的2期临床试验中取得积极结果，该试验结果已经发表于《新英格兰医学杂志》。BI 1015550还曾被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗特发性肺纤维化。

截图来源：CDE官网

进行性纤维化间质性肺病（ILD）包括200多种可导致肺纤维化的疾病，肺纤维化是一种会对肺功能产生负面影响、并可能危及生命的不可逆肺组织瘢痕。特发性肺纤维化（IPF）是一种较为常见的进行性纤维化ILD，症状包括活动时呼吸急促、干咳和持续性咳嗽、胸部不适、疲乏和无力。尽管该病较为罕见，但仍然影响全球约300万人。

PDE4是磷酸二酯酶（PDE）家族的一员，可通过特异性水解第二信使cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，从而发挥一系列作用。在全球范围内，研究人员正在开发PDE4抑制剂用于治疗多种炎症性疾病，包括银屑病、强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等等。然而，PDE4抑制剂在抗纤维化方面方面的潜力尚未被临床探索。

公开资料显示，PDE4各种亚型（PDE4A~PDE4D）的活性位点具有高度相似性，而大多数PDE4抑制剂无法区分不同亚型，限制了其临床应用。比如对PDE4D的抑制可能与呕吐等胃肠道副作用相关。通过设计有效的异构体提高PDE4抑制剂对某种亚型的高度选择性，有望减少不良反应。这也是新一代PDE4抑制剂的研发方向之一。

BI 1015550正是勃林格殷格翰在研的一款口服PDE4B抑制剂，对PDE4B具有优先的酶促抑制作用。据文献报道，PDE4B在控制钙诱导的钙释放过程方面发挥作用，优先抑制PDE4B可维持治疗肺纤维化的疗效，同时避免某些不良事件。研究表明，BI 1015550具有抗炎和抗纤维化的双重作用机制，有望治疗肺纤维化和进行性纤维化性间质性肺疾病相关炎症。

今年5月，BI 1015550的2期临床数据在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表。这是一项2期随机、双盲、安慰剂对照试验，主要研究特发性肺纤维化患者口服BI 1015550的有效性和安全性（n=147）。结果显示，BI 1015550在12周治疗的临床试验中表现出较好的潜力，延缓了特发性肺纤维化患者的肺功能下降率。在延缓特发性肺纤维化患者肺功能下降速度方面，BI 1015550优于安慰剂的概率超过98%。该试验也达到了次要终点，证明BI 1015550在12周内治疗特发性肺纤维化患者表现出可接受的安全性和耐受性。基于该积极结果，该药于今年2月被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗特发性肺纤维化。

根据ClinicalTrials官网，勃林格殷格翰已经启动两项3期临床研究，评估BI 1015550改善特发性肺纤维化和进行性纤维化性间质性肺疾病患者肺功能的疗效。本次该药在中国获批临床，意味着它也即将在中国开展临床试验。