AAV基因疗法帮助失明数十年的先天性黑蒙症患者恢复夜间视力

眼睛是心灵的窗户，但遗憾的是，并不是每个人都能拥有一双明亮的瞳眸，在盲人患者的视野中，世界并不是五彩缤纷的，黑色或虚无是他们眼前的全部。

研究显示，人的大脑主要通过视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉5种感官接受外部信息，其中至少有80%以上的外界信息是通过视觉获取。因此，失去视觉对人来说是一件十分糟糕和可怕的事情，它不仅给失明者带来诸多生活上的不便，还会沉重打击失明者的精神信念。

长期以来，治疗失明极其困难，临床上一直缺乏治疗失明的有效方法。许多先天性失明和进行性失明与基因突变相关，近年来随着基因治疗技术的成熟，越来越多的研究尝试通过基因疗法来治疗失明。

先天性黑蒙症（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是发生较早、较严重的遗传性视网膜病变，也是常见的先天性失明疾病之一，大约每4万新生儿中有1人患病，出生时或出生后一年内双眼视觉功能逐渐丧失，导致婴幼儿先天性失明。

近日，宾夕法尼亚大学的研究人员在 Cell 子刊 iScience 发表了题为：Night vision restored in days after decades of congenital blindness 的研究论文。

在这项研究中，两名因遗传性先天性黑蒙症而在儿童时期就已经失明的患者，在失明二三十年后，接受了实验性 AAV 基因疗法，在短短几天内，夜间视力就有了惊人的恢复。

这两名患者患有因 GUCY2D 基因突变导致的先天性黑蒙症，他们在治疗前，夜间视力完全丧失。患者的一只眼睛接受携带正确版本 GUCY2D 基因的 AAV 病毒载体的注射，治疗几天后，患者接受治疗的眼睛显示出夜间视觉功能的大幅增强，已接近正常的夜间视力。

先天性黑蒙症多呈常染色体隐性遗传，目前已发现有24种基因突变导致的不同类型先天性黑蒙症。例如，2017年12月，FDA 批准了 Spark 公司的 AAV 基因疗法，通过 AAV 病毒载体将正确的 RPE65 基因递送到视网膜细胞，从而治疗先天性黑蒙2型，该疗法售价高达85万美元/年。2018年12月，张锋创立的 Editas Medicine 公司获得 FDA 批准通过 CRISPR-Cas9 基因编辑治疗 CEP290 基因突变导致的先天性黑蒙症10型。

有高达20%的先天性黑蒙症患者是由于 GUCY2D 基因突变所致，该基因编码视网膜光感受器细胞中“光转导级联”所需的关键蛋白质，“光转导级联”是将光信号转换为神经元信号的过程。之前的研究表明，GUCY2D 基因突变所致的先天性黑蒙症患者往往还有一些存活的光感受器细胞，特别是在视杆细胞（负责夜间视力）丰富的区域，这提示了如果有 GUCY2D 存在的情况下，视杆细胞光转导可以再次工作。

在这项研究中，研究团队对两名GUCY2D 基因突变所致的先天性黑蒙症患者使用了高剂量的 AAV 基因治疗。这两名患者分别是一位19岁男性和一位32岁女性，他们在儿童时期就视力严重受损。如今，在白天光线强烈时，他们的视力严重不足，而在晚上，他们实际上是失明，对光线的敏感度是正常人的不足万分之一。

研究团队只对患者的一只眼睛进行了治疗，将另一只未治疗的眼睛作为对照，以衡量治疗效果。治疗后的测试显示，在两名患者中，经过治疗的眼睛在弱光条件下对光敏感度提高了数千倍，基本上纠正了起初的夜间视力缺陷。

研究人员使用了九种互补的方法来测量患者的光敏感度和功能性视力。这些测试包括在弱光条件下的房间导航能力测试和瞳孔对光线的不自觉反应测试。测试持续显示出基于视杆细胞的弱光线下视力的重大改善，患者的日常生活也得到了改善，例如他们现在可以在黑暗中辨认物体和人。

此外，令人惊讶的是，这一基因治疗的改善效果非常迅速，仅仅在治疗8天后，两名患者就显示出了可观察到的治疗效果。

这项研究结果证实了腺相关病毒（AAV）递送 GUCY2D 基因的疗法可以恢复视杆细胞光感受器功能。这项研究也强调了一个值得关注的事实：在一些患有严重先天性视力丧失的患者中，其调节视力的视网膜细胞网络在很大程度上仍然活跃和完整的，只需要额外补充一种缺失的蛋白质，就可以让视网膜网络重新开始工作，改善视力。

该研究的领头羊、宾夕法尼亚大学眼科学教授 Samuel G. Jacobson 表示，这些令人兴奋的结果表明，光转导基本分子机制在一些先天黑蒙症患者中仍基本保持完整，因此，即使在失明几十年后仍可以接受基因治疗并得到视力改善。