创新MDM2-p53拮抗剂在中国启动2/3期临床

近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）已经登记了一项MDM2-p53拮抗剂BI 907828片的国际多中心（含中国）2/3期临床试验，针对的适应症为晚期去分化脂肪肉瘤。

TP53是人类癌症中常见的突变基因。据估计，超过50%的癌症都带有TP53编码的p53蛋白突变。p53不仅能够通过预防突变积累提前防止癌症发生，还可以限制致癌基因突变导致的细胞恶性增殖。研究表明，在p53本身受到损伤或者系统中其它异常导致p53“抑癌”功能削弱的情况下，癌症有可能趁机入侵。MDM2是p53的关键负调节因子，可以介导p53的降解。MDM2抑制剂可通过抑制MDM2的功能阻断p53的降解。

BI 907828是一种口服有效的MDM2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。据勃林格殷格翰公开资料介绍，口服后，BI 907828可与MDM2蛋白结合，阻止其与肿瘤抑制蛋白p53的转录激活区域结合。通过阻止MDM2-p53的相互作用，p53的转录活性得以恢复，从而可以介导肿瘤细胞凋亡。与目前可用的MDM2抑制剂相比，BI 907828的药代动力学特性允许剂量优化，从而可以减少MDM2抑制剂常见的骨髓抑制副作用。

此前，BI 907828在针对实体肿瘤（包括晚期/转移性脂肪肉瘤）患者中的1a/1b期、剂量增加/扩大研究结果已在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发表。该研究共入组90名患者，他们均患有MDM2扩增疾病。在41例可评估的晚期脂肪肉瘤（LPS）患者中，有88.9%的晚期去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者和92.9%的高分化脂肪肉瘤（WDLPS）患者观察到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的较佳反应。在剂量递增部分研究中，约45%（5/11）的DDLPS患者和约50%（4/8）的WDLPS患者的无进展生存期（PFS）≥10.5个月。此外，该药在晚期脂肪肉瘤患者中显示出可控的安全性、高血浆暴露、靶点参与和令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象。

本次，勃林格殷格翰登记的是一项国际多中心2/3期临床研究。主要试验目的是评价作为晚期或转移性DDLPS的一线系统治疗，BI 907828是否优于多柔比星。其它试验目的包括选择BI 907828的较佳剂量，评价BI 907828相比多柔比星是否可改善客观缓解率、缓解持续时间、总生存期、疾病控制率、耐受性并延缓生活质量恶化。该研究的中国主要研究者为中山大学肿瘤防治中心张星教授。

晚期去分化脂肪肉瘤是以MDM2基因扩增为特征的软组织恶性肿瘤，代表了一种非常难以治疗的癌症，没有确定的标准治疗，且患者可用的治疗选择有限。希望勃林格殷格翰这款创新MDM2-p53拮抗剂后续临床研究顺利进行，早日为患者带来新的治疗选择。