胰腺癌肿瘤微环境变化的多组学分析，抗PD-1联合新辅助治疗方案

来自约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学系、Sidney Kimmel综合癌症中心的Lei Zheng，Elizabeth Jaffee和Elana Fertig教授领导了此项研究。该研究于10月27日发表于国际权威学术期刊Cancer Cell （IF:38.59）.

免疫检查点抑制剂（ICIs）是癌症治疗的重大突破；然而，ICI 作为单药，仅对不到20%的癌症患者起作用。胰腺导管腺癌（PDAC）是免疫原性“冷”肿瘤的原型之一，因为它们缺乏效应T细胞（Teffs）的自然浸润——这些效应T细胞对ICI有反应。为了将PDACs转化为ICI反应性肿瘤，需要有效的免疫治疗策略来：1）增加抗原性；（2）增强Tuff功能；（3）克服肿瘤微环境（TME）中的T细胞排斥和免疫抑制信号。之前的一些研究显示，将PDAC转化为免疫反应性肿瘤是可能的；然而临床缓解率仍然很低。因此，目前我们面临的挑战是：识别PDAC 复杂肿瘤微环境中需要进一步修改的其他额外免疫调节信号，以有效增强Teff功能并优化和维持有效的Teffs的激活。

使用作为评估“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子分泌异体PDAC疫苗”（GVAX）的临床试验的一部分收集的样本，研究人员借助于多重或单重免疫组织化学、外显子组测序、RNA测序和其他方法，表征了17名PDAC患者在GVAX治疗前后采集的样本中的肿瘤微环境（TME）特征——GVAX治疗单独或与抗PD-1药物纳武单抗（nivolumab）联合使用。

研究者解释说，他们一直在测试癌症疫苗可有效诱导可以浸润PDAC的ICI反应性效应T细胞（Teffs）的假设。研究者进一步指出，目前在复杂的PDAC肿瘤微环境中识别额外的免疫调节信号具有挑战性——这些信号需要进一步修改以增强Teff功能，并优化和维持有效的Teffs的激活。

试验中考虑的受试者随机接受单独GVAX或GVAX联合纳武利尤单抗的新辅助治疗，然后进行手术肿瘤切除。在对9名GVAX治疗的患者和8名GVAX和纳武单抗（nivolumab）治疗的患者成功手术后，免疫治疗和标准护理辅助化疗继续进行。

研究者表示：“此研究分析了前瞻性收集的PDAC配对治疗前和治疗后肿瘤生物标本队列，以阐明新辅助环境中抗PD-1治疗敏感性和耐药性的机制。这项工作整合了多组学分析，以全面定义抗PD-1 ICI治疗后PDAC肿瘤微环境免疫亚群的变化。”

随着GVAX和ICIC联合治疗后Teff浸润的增加，研究小组的发现强调了肿瘤微环境特征，这些特征似乎对应于对抗PD-1检查点免疫疗法的增强或减弱反应，同时强调了响应免疫疗法而出现的微环境变化。

除其他特征外，研究人员发现，例如，高于通常的肿瘤相关中性粒细胞密度似乎与较差的治疗反应和总体生存模式相吻合。另一方面，他们看到了PDAC病例的明显总体生存优势，其特征是淋巴聚集体中CD4 + PD-1+和CD8 + PD-1 + T细胞代表性减少和/或表达CD37的T细胞水平增加以及相关的细胞毒性激活苔藓特征GVAX-ICI治疗。

研究小组在可用的RNA-seq和单细胞RNA-seq数据的帮助下，进一步梳理了肿瘤微环境中的治疗后免疫变化 - 从T细胞信号传导到细胞类型比例的变化。

“我们的综合分析方法提出了以前未实现的促进PD-1抗体治疗后T细胞衰竭的机制，”研究者表示，“迄今为止的结果表明，在手术可切除的PDAC患者小组中，比较不同的免疫调节剂的多组学分析可能是一种快速、有效识别免疫调节效应的方法；可以为具有主要临床终点的大型研究中的测试组合提供信息。