多维度理解大肠癌肿瘤异质性，提供治疗新视角

肿瘤内异质性是恶性肿瘤的基本特征之一，影响肿瘤的诊断和治疗。由肿瘤内异质性推动的克隆进化（clonal evolution）推动了肿瘤的发生发展和治疗耐药性。然而，对于结直肠恶性肿瘤的遗传进化及肿瘤内异质性，目前仍知之甚少。值得注意的是，紧靠DNA突变并不能完全解释肿瘤的恶性转化；表观遗传变化也会导致癌细胞之间的表型变异——遗传、表观遗传的变异及转录可塑性均影响着肿瘤内异质性。探索这些生物学过程的相互作用、及它们对于肿瘤演化的影响，有助于理解结直肠癌生物学、直肠癌的遗传控制和克隆演化，进而为新的治疗策略提供启示。

英国癌症研究所进化与癌症中心主任Trevor Graham教授表示：“我希望我们的工作将改变我们对癌症及其治疗的看法——并终影响患者的治疗方式。仅依靠癌症突变的基因检测并不能使我们全面地了解某个患者的癌症情况，因为人们忽略了基因的读取方式——“表观遗传”——的变化。通过对遗传和表观遗传变化进行测序，我们有望更准确地预测某个癌症患者的较佳治疗方案。”

研究1

在一项研究中，研究者从30种原发性癌症和8种伴随腺瘤中收集了1,370份样本（在这些患者中，一半患有III期结直肠癌，12名患有II期疾病，3名患有I期结直肠癌），并生成了1,207个染色质可及性谱、527个全基因组和297个全转录组。

当他们对患者的肿瘤进行空间采样时，研究人员能够检查疾病的克隆进化。他们发现染色质修饰基因内的突变是稳定的，可遗传的，并且在正选择下，并发现了许多复发性染色质可及性改变。研究人员指出，这些变化中的许多都接近已知癌症驱动基因的调控区域。这些发现向研究人员表明，表观基因组改变可能会影响关键的肿瘤表型。

通过对患者的肿瘤进行空间采样，研究者能够检查疾病的克隆进化。研究人员发现，染色质修饰基因内的DNA突变是稳定、可遗传的、处于正向选择（under positive selection）；并发现了许多复发性体细胞染色质可及性的改变。研究人员指出，许多上述变化均出现在已知癌症驱动基因的调控区域。这些发现表明，表观基因组改变很可能会影响关键的肿瘤表型。

例如，许多染色质可及性的变化影响了涉及CCCTC结合因子的结合，常导致可及性的丧失——尽管一小部分显示出可及性的增加。此外，可及性的变化影响了参与发育的转录因子，例如HOX，FOX和SOX家族，这表明发育过程在肿瘤形成中的作用。研究人员发现，这些表观基因组变化还影响了体细胞基因突变的积累。

研究2

在第二项研究中，研究人员分析了来自十几种结直肠癌肿瘤的近300个样本，并对这些样本生成了空间分辨的全转录RNA-seq数据——研究者还对其中一部分样本进行了基因组测序和染色质可及性数据配对。

研究者发现：基因表达中的许多肿瘤内异质性并不具有很强的遗传性。相反，他们发现表型可塑性的证据——或者独立于肿瘤进化历史发生的基因表达变化。根据肿瘤进化分析，只有不到1%的表达基因和不到5%的标志性通路显示出遗传性的有力证据。

尽管如此，研究人员发现，所分析的肿瘤确实具有亚克隆细胞——这些亚克隆细胞中至少有一个可遗传的改变，进而导致了基因表达的变化；但这些改变并不总是与适应性的变化有关。

研究人员表示，他们的发现强调了非遗传因素在结直肠癌发展中的作用。为了充分了解患者的疾病，这些非遗传因素也需要被考虑；进一步，这些非遗传因素还可能代表潜在的治疗靶标。

该研究的共同作者、米兰人类技术中心计算生物学研究中心负责人Andrea Sottoriva表示：“在结直肠肿瘤的进化过程中，我们首次绘制了表观遗传变化以及DNA突变的积累。这为创造新的癌症治疗方法提供了令人兴奋的机会——这些新的治疗方法并不靶向DNA突变所带来的影响，而是靶向表观遗传变化（表观遗传变化决定了基因是如何被读取的）。”