“粉红杀手”乳腺癌攻克有望？这款疫苗使乳腺癌十年生存率达80%

目前，乳腺癌是全球及中国女性发病率较高的恶性肿瘤之一。2020年全球新癌症负担报告显示，2020年全球乳腺癌新发病例226万，超越肺癌成为全球一大癌症。我国由于人口基数大，整体乳腺癌防治形势都更为严峻，每年新发病例数量约40-42万，发病率以2%-4%的幅度增长。当下，积极探索乳腺癌的有效治疗方案是控制这一形势的重中之重。

实验性乳腺癌疫苗或可治疗多类型乳腺癌

近期，美国华盛顿大学医学院的科学家在JAMA Oncology上发表了一篇研究论文，其中报告了一种针对乳腺癌的实验性疫苗对一种关键的肿瘤蛋白——人表皮生长因子受体2（HER2）产生了强烈的免疫反应，表明该疫苗或许能够治疗不同类型的乳腺癌。

该项研究的论文题目为“Safety and Outcomes of a Plasmid DNA Vaccine Encoding the ERBB2 Intracellular Domain in Patients With Advanced-Stage ERBB2-Positive Breast Cancer: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial”，研究表明疫苗成功地刺激了所需的细胞毒性免疫反应，同时不会引发严重的副作用，说明疫苗是安全且有效的。

图1 研究成果（图源：[1]）

正常情况下，HER2存在于人体很多细胞表面，但在30%左右的乳腺癌中，HER2出现过表达现象，其过表达量是正常细胞中HER2表达量的数百倍。HER2阳性乳腺癌恶性程度高、侵袭性强，治疗后也更容易复发，但同时HER2的过度表达也可能会引发有益的免疫反应。

比如，HER2阳性乳腺癌患者如果产生一种称为细胞毒性或细胞杀伤性的免疫反应，其经过治疗后出现癌症复发的可能性较小，总生存期也长于没有产生此种免疫反应的患者。
为了促进这种免疫反应的发生，研究人员创造了一种DNA疫苗，该疫苗包含目标蛋白质的DNA指令，在注射疫苗后，该DNA会被注射部位的细胞吸收，接着会产生疫苗DNA指令中编码的蛋白质。然后，细胞会将蛋白质呈递给免疫系统，这一过程可能会产生强烈的细胞毒性免疫反应。

这项研究就旨在评估这种针对HER2的乳腺癌疫苗的安全性和免疫原性，研究共纳入66名晚期HER2阳性乳腺癌患者。患者被依次纳入3个剂量组，分别为低剂量组（10 mcg）、中等剂量组（100 mcg）、高剂量组（500 mcg），每位患者均接受3针疫苗注射。此外，患者还接受了免疫刺激药物粒细胞——巨噬细胞集落刺激因子，进而促进细胞毒性免疫。

此后，对患者进行3到13年的长期随访。所有患者都完成了一个标准疗程的疫苗接种，部分患者的肿瘤完全缓解，部分患者只有骨骼中还残留肿瘤，而骨骼往往生长较为缓慢。

在大多数时间点，中等剂量组和高剂量组患者体内的免疫应答都要高于低剂量组。此外，研究人员在第16周和第36周对患者的疫苗接种部位进行活检，以测量DNA的持久性，发现较高剂量组患者注射部位质粒DNA持久性较强。同时，研究人员还发现，中等剂量组的患者表现出较强的抗肿瘤免疫反应。

在疫苗的安全性方面，与疫苗相关的毒性作用通常是1级和2级。研究人员Disis表示：“试验表明疫苗非常安全，我们在一半的患者中观察到的副作用与接种新冠疫苗的副作用非常一致，比如，注射部位发红和肿胀，可能还有一些发烧、发冷和流感样症状。”

随后，他还指出：“这些女性中80%的人还活着，如果随后的Ⅱ期试验结果也乐观，我们将迅速推进终Ⅲ期试验，很有可能研制出一款能有效治疗乳腺癌的疫苗”。

乳腺癌研究一直在路上，彻底攻克或许有望

乳腺癌治疗是以外科手术为主的综合治疗，包括化疗以及内分泌治疗。随着医学的进步，一些乳腺癌靶点出现，针对这些靶点设计研发了药物以及靶点治疗方案，因此，在乳腺癌的治疗过程中，要分型而治进行综合治疗。近年来，关于乳腺癌治疗方案的研究一直在进行中，并有很多突破性发现，或许有一天这种疾病有望被一众学者彻底攻克。

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）疗法，是一种利用肿瘤自身的免疫细胞来杀死肿瘤的方法，其近年来在黑色素瘤、晚期宫颈癌、乳腺癌等实体瘤的临床试验中均表现不俗，是实体瘤领域内较被看好的抗癌疗法。

2018年，Nature Medicine上发表了一篇题为“Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer”的研究论文。该项研究报告了一位晚期乳腺癌患者在经过TIL免疫疗法治疗后，其体内肿瘤完全消退。

图2 研究成果（图源：[2]）

在研究中，一位晚期乳腺癌患者对化疗无效，研究人员通过提取并分离该名患者的肿瘤浸润免疫细胞，对这些细胞进行体外扩增之后再次回输到患者体内，以分析自体肿瘤浸润淋巴细胞在该名患者体内介导肿瘤消退的能力。研究发现，在治疗22个月之后，患者体内的肿瘤出现了完全消退。

这种高度个性化的治疗识别了针对患者自体肿瘤呈递的多种HLA-I类和HLA-II类限制性新抗原的反应性T细胞，丰富了可能比单独的整体TIL更窄的突变反应性T淋巴细胞库。

图3 经过TIL疗法治疗后，患者体内肿瘤消退

近些年来，在乳腺癌治疗领域，不仅多种免疫疗法取得多次突破，此外，研究人员人员还新发现了多个乳腺癌靶点，或许可以成为药物研发的崭新思路。并且，乳腺癌相关药物的研发也正如火如荼地进行着。
在乳腺癌治疗领域，一般把乳腺癌手术治疗后5年生存率作为疾病预后的评价指标。目前来看，我国乳腺癌患者的总体5年生存率超过80%，甚至一线城市经三级医院治疗的患者，其5年生存率可以达到90%以上，由此，可以看出，乳腺癌治疗领域已经取得长足的发展。相信随着医疗方案的不断进步，会有越来越多的乳腺癌患者可以实现有效治疗。