默沙东口服PCSK9抑制剂在中国获批临床

11月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，默沙东（MSD）申报的MK-0616胶囊获得临床试验默示许可，拟开发治疗高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病。公开资料显示，MK-0616是一款新型降胆固醇药物，为口服PCSK9抑制剂，已经在海外进入2期临床研究阶段。1期临床试验结果显示，MK-0616与他汀类药物联用，能够将血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低65%。

图片截图来源：CDE官网

在降脂药开发领域，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近年来一个新兴靶点。PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。研究发现，抑制PCSK9可以降低体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平进而达到治疗疾病目的。公开资料显示，全球范围内已经有多款靶向PCSK9的创新疗法获批，包括靶向PCSK9的单抗以及siRNA疗法等。

近年来，科学家们正在探索进一步改良PCSK9抑制剂的开发。其中，基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制剂的开发正在受到越来越多的关注。开发小分子药物的挑战是低密度脂蛋白受体（LDLR）和PCSK9蛋白相互结合的界面很大，这让扰乱它们之间的相互作用变得非常困难。

据早先美国化学会旗下的C&EN网站的一篇综述介绍，默沙东的科学家终发现了分子量在1000~2000之间的大环多肽化合物，它们的分子量比传统的小分子要更大一些，不过同时赋予了它们扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力。然而，因为它们的分子量更大，这些候选化合物穿越细胞膜的能力下降。为了克服这个阻碍，科学家们使用了称为渗透增强剂的脂质分子，它们能够帮助化合物从肠道进入血液循环。

MK-0616正是默沙东的主打口服PCSK9抑制剂。它是一种大环多肽分子，可以抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）之间的相互作用，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL-C，降低LDL-C水平。今年年初，MK-0616入选了“猎药人”网站（drughunter.com）发布的年度小分子榜单。

MK-0616早先已经在1期临床试验中表现出良好的活性和安全性。2021年美国心脏协会（AHA）年会上公布的数据显示，在接受他汀治疗的患者中，加入MK-0616能够将LDL-C水平降低约65%。默沙东实验室总裁Dean Li博士早先接受的访谈中表示，这不但是有效的口服PCSK9抑制剂，而且是降低LDL-C效果较好的口服药物之一。

根据ClinicalTrials官网信息，MK-0616正在开展一项2b期临床研究，评估该药在降低成人高胆固醇血症患者的LDL-C水平方面的有效性和安全性。本次该药在中国获批临床，意味着它也将在中国开展临床试验。