诺华KRAS抑制剂在中国启动3期临床，治疗非小细胞肺癌

11月15日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，诺华（Novartis）启动一项3期国际多中心（含中国）临床试验，以比较JDQ443与多西他赛治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）受试者的疗效和安全性。该研究的中国主要研究者为广东省人民医院吴一龙教授。公开资料显示，JDQ443是一款KRAS G12C共价抑制剂，能够不可逆地将KRAS G12C锁定在失活状态。

截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网

KRAS蛋白是细胞生存和生长的重要调节蛋白。它像是一个调节细胞生存和生长的“总开关”，一旦KRAS被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的生存、增殖和细胞因子的释放。研究显示，KRAS基因突变是癌症患者中常见的致癌基因突变之一。例如，KRAS基因突变在大约25%的NSCLC患者中出现，其中13%的患者携带KRAS G12C突变。

诺华公司在研的JDQ443正是一款KRAS G12C共价抑制剂。根据2022年4月在Cancer Discovery杂志上发表的临床前研究结果，JDQ443具有独特的结构，通过与KRAS G12C的“switch II口袋”结合，抑制KRAS G12C的活性。此外，在临床前动物模型中，JDQ443与SHP2抑制剂TNO155联用显示出协同效应，可以在更低的剂量达到更好的效果。

JDQ443的设计和与KRAS结合的模式（图片来源：参考资料[2]）

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，诺华此次启动的是一项随机、对照、开放性、3期研究，受试者均为存在KRAS G12C突变的局部晚期IIIB/IIIC期（且不符合根治性放化疗或完全手术切除的条件）或IV期NSCLC患者。该研究主要终点指标为无进展生存期（PFS），次要终点指标有总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应时间（TTR）、中位持续缓解时间（DOR）、至第二次客观疾病进展时间（PFS2）、不良事件等。该研究计划在全球47家研究中心开展，其中计划在中国入组18例受试者，在国际入组360例受试者。

值得注意的是，JDQ443治疗晚期非小细胞肺癌患者的1/2期临床试验初步结果，已于2022年4月举行的美国癌症研究协会（AACR）上公布。患者接受了4种不同剂量的JDQ443的治疗。试验发现了2期临床试验推荐剂量。在接受推荐剂量治疗的患者中，总缓解率达到57%（4/7）。在安全性方面，数据显示39例患者中有25例出现副作用，其中大多数为1级或2级不良事件。

肺癌是导致癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。NSCLC是常见的肺癌类型，占肺癌总数的80%~85%。大多数NSCLC患者在确诊时已是晚期。希望诺华KRAS G12C抑制剂在临床研究中进展顺利，早日为晚期NSCLC患者带来新的治疗选择和临床获益。