新兴癌症标志物！上海交大团队发现促进肿瘤发生和侵袭性的潜在机制！

近日，上海交通大学研究团队在《Nature Communications》发表文章“AMPK induces degradation of the transcriptional repressor PROX1 impairing branched amino acid metabolism and tumourigenesis”，研究结果表明，癌症中LKB1-AMPK轴的缺乏重新激活PROX1以维持细胞内BCAA池，从而增强mTOR信号传导，并促进肿瘤发生和侵袭性。

研究背景

能量传感器AMP活化蛋白激酶（AMPK）被认为是一种主调节剂，可在营养波动时协调细胞代谢的微调。LKB1是包括肺癌在内的多种癌症类型的主要体细胞突变基因之一。通过磷酸化AMPK和其他底物，LKB1被认为是一种主要的肿瘤抑制因子和代谢调节因子，主要通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路起作用。新证据表明，LKB1-AMPK轴有效地限制了肿瘤的发生，并决定了其代谢可塑性和治疗耐药性。这些发现表明，该途径的治疗操作对针对癌症的新型干预策略具有启示意义。尽管认识有所提高，但LKB1-AMPK控制细胞代谢可塑性的潜在机制仍然在很大程度上是未知的。

支链氨基酸（BCAAs），包括缬氨酸（Val），亮氨酸（Leu）和异亮氨酸（Ile），是必需氨基酸。支链氨基酸是重要的营养信号，在mTOR通路的激活中起着至关重要的作用。新证据表明，在各种癌症类型中观察到BCAA代谢中基因表达的改变，并与肿瘤侵袭性和治疗耐药性相关。然而，目前尚不清楚癌症中的BCAA代谢改变是如何调节的，特别是在营养缺乏的情况下。

PROX1是一种重要的谱系特异性转录核心加压调节因子，用于多个器官和组织（包括肝脏）的发育。然而，PROX1与癌症发展之间的关系很复杂，PROX1在肿瘤进展中的功能作用和机制在很大程度上是未知的。

研究结果

在这项研究中，研究人员发现PROX1是LKB1-AMPK轴下游的肿瘤代谢可塑性的一个重要因素，在营养供应不足期间协调肿瘤细胞的合成代谢。在机制上，研究人员发现AMPK可以磷酸化PROX1，这降低了BCAA水平并抑制mTOR信号活性和整体能量代谢。因此，对二甲双胍或苯甲双胍产生了治疗性耐药性。这一机制将LKB1-AMPK与BCAA代谢联系起来，并为癌症治疗提供了治疗意义。

研究意义

本研究表明，PROX1驱动的BCAA产生对于随后激活mTOR信号以促进整体合成代谢和肿瘤发生是必不可少的，从而建立了连接这些代谢调节因子的直接调控机制。与这一作用一致的是，丙肝细胞癌中较高的PROX1表达水平显示出对二甲双胍的治疗敏感性。同样，由于完整代谢调节轴的缺陷，具有较高PROX1的Lkb1缺陷的Kras驱动的肺肿瘤被苯双胍有效靶向。考虑到PROX1的高表达通过BCAAs施加选择性脆弱性，饮食BCAA限制可能是治疗PROX1表达异常的HCC和肺癌患者的潜在干预手段。

总的来说，癌症中LKB1-AMPK轴的缺失会重新激活PROX1以维持细胞内BCAA池和mTOR信号传导，促进肿瘤发生和侵袭性。扰乱这种代谢重编程可能是治疗癌症的一种有前途的治疗方法。