上海十院找到甲癌精准表观遗传学分子标志物

甲状腺结节很常见，甲状腺超声检查的患病率约为 70%，其中约 5% 是恶性的。准确评估以区分恶性甲状腺结节和良性甲状腺结节对于其适当的临床管理至关重要。超声影像学联合细针穿刺（FNA）活检是甲状腺结节现有的诊断主要方法。

近日，上海市第十人民医院甲状腺中心/上海市甲状腺疾病研究中心在全球范围内首次发现甲癌精准表观遗传学分子标志物。该项研究应用定量显色印迹基因原位杂交（QCIGISH）技术，可直观地将癌症相关的印迹基因异常表达状态转化为细胞核内可见的信号，对癌细胞的表观遗传异常程度作量化评估，在多中心临床研究中亦得到证实。相关研究发表于《Journal of Clinical Oncology》。

甲状腺结节的困惑

约5%～10%的甲状腺髓样癌患者有明显家族史，呈常染色体显性遗传。临床上也可以见到一个家庭中两个以上成员同患乳头状癌者。主要根据临床表现，若甲状腺肿块质硬、固定，颈淋巴结肿大，或有压迫症状者，或存在多年的甲状腺肿块，在短期内迅速增大者，均应怀疑为甲状腺癌。

结合B超、核素扫描、针吸细胞学检查等，确定肿物性质。有的患者甲状腺肿块不明显，因发现转移灶而就医时，应想到甲状腺癌的可能。髓样癌患者应排除Ⅱ型多发性内分泌腺瘤综合征的可能。约 20%-30% 的甲状腺结节在诊断上无法确定。这种诊断困境经常导致临床上如何治疗甲状腺结节的困惑。

由于医学影像技术的发展及生活方式、环境的改变，甲状腺结节及甲状腺癌的患病率急剧增加。当通过超声检查发现可疑结节时，医生会进行细针穿刺以评估良恶性。但滤泡性肿瘤尚无手段在术前得到确诊，这可能导致不必要的手术或漏诊，恶性肿瘤可能错过早期治疗的较佳时机。

表观遗传调控机制

基因组印记是哺乳动物胚胎发育和肿瘤发生的表观遗传调控机制。在正常的体细胞中，印记基因的父系和母系等位基因以等位基因特异性方式差异甲基化，导致一个等位基因沉默而另一个等位基因激活。在癌症中，通常沉默的等位基因通常在某些印记基因中异常激活，导致两个等位基因的表达。这种现象被称为印记丧失（LOI），它与各种癌症有关。

一种新生的RNA原位杂交（ISH）方法，靶向短寿命内含子标记和可视化转录位点，已被广泛用于研究印记和非印迹基因的转录调控。采用这种方法通过测量一组印迹基因的双等位基因表达（BAE），多等位基因表达（MAE）和总表达（TE）来开发印迹改变的灵敏和特异性客观定量，称之为定量显色印迹基因原位杂交（QCIGISH）。

NRPN和HM13的组合被发现对于开发甲状腺结节的准确诊断分级模型特别有效，研究了其在各种Bethesda类别的甲状腺结节中的诊断价值。

重大的临床影响

虽然超声和细胞学联合 FNA 评估目前是甲状腺结节的诊断主要手段，但这可能具有挑战性，尤其是在细胞学检查不确定的情况下。即使目前使用的几种分子诊断系统也是如此，因为它们都有局限性。在这项研究中，研究人员测试了基于印记基因的QCIGISH在诊断甲状腺结节中的价值，并显示出出色的诊断性能，包括在细胞学上不确定的Bethesda III-V甲状腺结节中高达97.8%的高PPV和100%的NPV。对于诊断上具挑战性的Bethesda III和IV甲状腺结节，QCIGISH的PPV为96.6%，NPV为100%。QCIGISH的高NPV可以有效地帮助排除甲状腺结节的恶性肿瘤，而其高PPV也使其成为有效的规则测试。

这项研究首次表明，基于印记基因的QCIGISH测试对甲状腺结节具有强大的诊断性能。其高 NPV 使该测试在排除恶性肿瘤方面非常有效，而其高 PPV 使其成为一种出色的规则测试，这将特别有助于评估细胞学上不确定的甲状腺结节。因此，这种新型甲状腺分子诊断测试可能会产生重大的临床影响。