HER2阳性乳腺癌新药！抗体偶联药物Enhertu在日本获批

近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Enhertu（trastuzumab deruxtecan）：用于治疗先前接受过化疗（曲妥珠单抗+紫杉烷）的HER2阳性不可切除性或复发性乳腺癌成人患者。Enhertu是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由第一三共与阿斯利康合作进行全球开发，第一三共保留日本市场的特有权利。在美国和欧盟，Enhertu已于2022年5月和7月获批：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过一种或多种抗HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

乳腺癌是常见的癌症，也是癌症相关死亡的首要原因之一。在2020年，全球确诊病例超过200万例，死亡68.5万例。在日本，乳腺癌是女性常见的癌症，2020年确诊病例约92000例，死亡17000例。大约五分之一的乳腺癌病例被认为是HER2阳性。尽管起初使用曲妥珠单抗和紫杉烷进行治疗，HER2阳性转移性乳腺癌患者通常都会经历疾病进展，需要更有效的治疗选择来进一步延迟疾病进展和延长生存期。

此次日本批准，基于开创性头对头3期DESTINY-Breast03试验的结果：在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与罗氏HER2靶向ADC产品Kadcyla（trastuzumab emtansine，T-DM1）相比，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了72%（HR=0.28；95%CI:0.22-0.37；p＜0.000001）、显著延长了疾病无进展生存期（中位PFS：未达到[NR，95%CI:18.5-NE] vs 6.8个月[95%CI:5.6-8.2]）。

DESTINY-Breast03试验的数据，已满足了Enhertu在2020年3月获得有条件早期批准所要求的开展一项验证性3期试验。第一三共日本研发部门主管Wataru Takasaki表示：“MHLW的批准强调了日本有条件批准制度的重要性，该制度允许提前批准一些用于治疗乳腺癌等严重疾病的药物。”

Kadcyla是一款已被批准用于治疗上述HER2阳性乳腺癌患者的靶向药物。DESTINY-Breast03是一个比较Enhertu与阳性对照药物的全球3期头对头试验。先前接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，采用目前可用的HER2靶向疗法治疗通常会在不到一年的时间内经历疾病进展。在DESTINY-Breast03试验中，接受Enhertu治疗的患者，在各种疗效终点和关键亚组中观察到高度且一致的显著益处，这支持了Enhertu作为这类HER2阳性转移性乳腺癌患者新护理标准的潜力。

DESTINY-Breast03试验的详细阳性结果于2021年9月在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布，数据显示：在先前接受过曲妥珠单抗（trastuzumab）和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除性和/或转移性乳腺癌患者中，Enhertu疗效显著优于Kadcyla，在多个疗效终点和关键亚组中观察到高度且一致的显著益处。

会上公布的数据显示，在预先指定的中期分析中，DESTINY-Breast03试验达到了无进展生存期（PFS）主要终点：与Kadcyla相比，Enhertu将疾病进展或死亡风险显著降低72%（HR=0.28；95%CI:0.22-0.37；p＜0.000001）。在分别对Enhertu组和Kadcyla组进行15.5个月和13.9个月的随访后，Enhertu组患者的中位PFS尚未达到（95%CI:18.5-NE），而Kadcyla组患者的中位PFS为6.8个月（95%CI:5.6-8.2）。

在研究者评估的PFS关键次要终点方面，Enhertu组患者的中位PFS是Kadcyla组的3倍（25.1个月 vs 7.2个月；HR=0.26；95%CI:0.20-0.35；p=6.5x10E-24）。在接受Enhertu治疗的关键亚组患者中，包括那些有稳定脑转移史的患者，均观察到一致的PFS益处。

此外，在关键次要终点总生存期（OS）方面：与Kadcyla组相比，Enhertu组显示出OS有改善的强烈趋势（HR=0.55；95%CI:0.36-0.86；名义p=0.007172），但该分析尚不成熟，且无统计学意义。Enhertu组几乎所有患者在一年后均存活（94.1%），Kadcyla组存活率为85.9%。

与Kadcyla组相比，Enhertu组确认的客观缓解率（ORR）提高一倍多（79.7% vs 34.2%）。Enhertu组中观察到42例（16.1%）完全缓解（CR）和166例（63.6%）部分缓解（PR），而Kadcyla组中观察到23例（8.7%）完全缓解（CR）和67例（25.5%）部分缓解（PR）。

该试验中，Enhertu的安全性与先前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题。Enhertu组常见的≥3级治疗期不良事件为中性粒细胞减少（19.1%）、血小板减少（7.0%）、白细胞减少（6.6%）和恶心（6.6%）。根据独立审查委员会确定，有27例（10.5%）治疗相关间质性肺病（ILD）或肺炎报告。大多数（9.7%）为低级别（1级或2级），报告了2例3级（0.8%）事件。未发生4级或5级ILD或肺炎事件。

DESTINY-Breast03试验结果（图片来源：阿斯利康，2021年9月发布）

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值69亿美元免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌、HER2低表达乳腺癌。

Enhertu是一种新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

截至目前，Enhertu（5.4mg/kg）已在多个国家被批准：作为单药疗法，用于治疗在转移性疾病中接受过2种或2种以上抗HER2治疗方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。此外，Enhertu（6.4mg/kg）也已在多个国家被批准：用于治疗先前接受了曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌成人患者。

乳腺癌是女性中常见的癌症类型，也是女性癌症相关死亡的首要原因之一。乳腺癌病例中大约20%为HER2阳性，尽管近年来已取得治疗进展并有多款新药获批，但在HER2阳性转移性乳腺癌患者中仍存在着显著的临床需求。这种疾病仍然是无法治愈的，患者在接受目前可用的疗法后终会病情进展。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤细胞表面，包括胃癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌，与侵袭性疾病和预后较差相关。