肺癌一线治疗！KRAS抑制剂联合抗PD-1抗体获积极结果

12月5日，再鼎医药宣布，其合作伙伴Mirati Therapeutics公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib联合PD-1抑制剂pembrolizumab一线治疗携带KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的新临床数据。再鼎医药新闻稿指出，本次公布的2期试验KRYSTAL-7和KRYSTAL-1试验1b期队列的初步结果显示，KRAS G12C抑制剂和PD-1/L1抑制剂联合治疗方案具有潜在的耐受性和可行性。值得一提的是，美国FDA已于今年2月接受adagrasib用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的新药上市申请，并有望于12月做出监管决定。再鼎医药拥有该药在大中华区的独家权益。

公开资料显示，adagrasib是Mirati公司开发的一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于较大限度地发挥药物效力。研究表明，KRAS突变和野生型KRAS扩增在结直肠癌、胰腺癌、NSCLC等患者中经常出现。其中，KRASG12C是NSCLC患者中常见的KRAS突变。

2021年6月，再鼎医药与Mirati公司达成合作，获得了adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。此项合作高达3.38亿美元，包括6500万美元的预付款，以及高达2.73亿美元的开发、注册和销售里程碑付款。今年以来，再鼎医药已分别完成的全球3期KRYSTAL-12研究、KRYSTAL-10研究、2期研究KRYSTAL-7等试验的大中华区首位患者给药。

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KRYSTAL-7试验和KRYSTAL-1试验主要是评估KRAS G12C抑制剂adagrasib（每日两次，400毫克）和PD-1/L1检查点抑制剂pembrolizumab作为携带KRAS G12C突变NSCLC患者一线治疗的效果。试验中，75名患者入选并可评估安全性，中位随访3.5个月。在可进行临床评估并接受至少一次研究扫描（on-study scan）的患者中，adagrasib联合pembrolizumab在所有PD-L1亚组中显示出较好的初步临床活性，客观缓解率（ORR）为49%。治疗相关不良事件（TRAEs）有1~2级（39%）、3级（40%）和4级（4%）；未观察到5级TRAE。研究中丙氨酸转氨酶（ALT）/天冬氨酸转氨酶（AST）的增加与任一种药物作为单一疗法时一致，3级肝功能测试（LFT）的总发生率增加9%。

KRYSTAL-1 1b期队列中，7名可评估患者（中位随访19.3个月）报告的ORR为57%，疾病控制率（DCR）为100%。有反应的4名患者维持反应超过9个月，而2名患者继续接受治疗，并在18个月后保持反应。该队列中的安全性与KRSTYAL-7试验中观察到的一致，并证明了无4~5级TRAE的可控安全性。

丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Pasi A. Jänne博士表示，所有队列的初步结果表明，adagrasib和pembrolizumab的同时使用可能为NSCLC患者提供了一种无化疗的治疗选择，具有可控的安全性和临床效果。在所有评估的队列中，与肝脏相关的TRAE主要是低级别的，在治疗早期发生，3个月后较少发生。

详细数据将于12月7日在2022年欧洲医学肿瘤学免疫肿瘤学（ESMO IO）大会上进行口头展示。