Nature：原本用于治疗肝病的熊去氧胆酸竟有望用于预防新冠病毒感染

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和德国柏林夏里特医学院等研究机构的研究人员以微型器官、供体器官、动物和患者为研究对象，发现一种专利保护已到期的药物可以被重新利用来预防COVID-19，并且可能能够防止导致这种疾病的冠状病毒SARS-CoV-2的未来变体。相关研究结果于2022年12月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”。

这项新的研究指出一种用于治疗某种肝病的现有药物能够“锁住”SARS-CoV-2进入我们细胞的门户，即细胞表面的受体ACE2。由于这种药物靶向作用于宿主细胞而不是病毒，因此它应该能够防止未来的SARS-CoV-2新变体以及可能出现的其他冠状病毒。如果在更大的临床试验中得到证实，这将为保护那些疫苗无效或无法获得的人以及感染风险增加的人提供一种重要药物。

论文共同通讯作者、剑桥大学的Fotios Sampaziotis博士说，“疫苗通过提高我们的免疫系统来保护我们，使它能够识别病毒并清除它，或至少削弱它。但疫苗并不是对每个人---比如免疫系统较弱的患者---都有效，而且不是每个人都能获得疫苗。此外，SARS-CoV-2经过突变后产生为新的抗疫苗变体。我们有兴趣寻找其他方法来保护我们免受SARS-CoV-2感染，这些方法不依赖免疫系统，可能能够作为疫苗接种的补救措施。我们发现了一种关闭这种病毒进入细胞的门户的方法，从而从一开始就防止它进入我们的细胞，保护我们免受感染。”

Sampaziotis博士之前一直在用类器官---“微型胆管”---研究胆管疾病。类器官是一群可以在体外培养时生长和增殖的细胞，呈现出与被研究器官的部分具有相同功能的三维结构。

基于此，这些作者相当偶然地发现一种大量存在于胆管类器官中的称为FXR的分子直接调节SARS-CoV-2进入宿主细胞的门户：ACE2，可有效地开启和关闭它。他们继续发现作为一种用于治疗一种称为原发性胆汁性胆管炎的肝病的专利保护到期的药物，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）“关闭”了FXR，从而关闭了ACE2门户。

在这项新的研究中，这些作者发现他们可以用同样的方法关闭“微型肺部（mini-lung，肺部类器官）”和 “微型肠道（mini-guts，肠道类器官）”中的ACE2门户并防止SARS-CoV-2感染。

下一步就是证实这种药物不仅可以在实验室培养的细胞中，而且可以在有机体体内防止感染。为此，他们与利物浦大学的Andrew Owen教授合作，发现该药物能够预防暴露于SARS-CoV-2病毒的仓鼠的感染，其中仓鼠被用作抗SARS-CoV-2药物临床前测试的“金标准”动物模型。重要的是，用UDCA治疗的仓鼠受到了保护，不受当时新出现的、对现有疫苗有部分抵抗力的SARS-CoV-2变体Delta的影响。

在体外抑制FXR可降低人体肺部ACE2水平和SARS-CoV-2感染。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05594-0。

Owen教授，“尽管我们需要适当对照的随机试验来证实这些发现，但是这些数据提供了令人信服的证据，表明UDCA有可能作为一种药物来保护人们免受SARS-CoV-2侵害，并作为疫苗接种的补救措施，特别是在脆弱的人群中。鉴于它直接靶向ACE2受体，我们希望它可能对SARS-CoV-2刺突蛋白的进化所导致的变化更有弹性，而这种刺突蛋白进化可导致新变体的快速出现。”

接下来，这些作者与纽卡斯尔大学的Andrew Fisher教授和艾登布鲁克医院的Chris Watson教授合作，看看他们在仓鼠身上的发现是否适用于暴露于这种病毒中的人类肺部。

这些作者获取了一对不适合移植的供体肺部，用呼吸机让它们在体外呼吸，并使用泵使类似血液的液体在它们体内循环，以保持肺部器官的功能，同时可以对它们进行研究。一个供体肺部被给予这种药物，但这两个供体肺部都暴露于SARS-CoV-2中。果然，给予这种药物的供体肺部没有被感染，而另一个供体肺部被感染。

Fisher教授说，“这是一批测试药物在整个人体器官中灌注时效果的研究之一。这可能对器官移植很重要---鉴于通过移植器官传播COVID-19的风险，它可能开启了在移植前用药物治疗器官以清除SARS-CoV-2病毒的可能性。”

接下来，这些作者与德国汉堡大学医学中心的Ansgar Lohse教授合作，对人类志愿者进行了研究。

Lohse教授解释说，“我们招募了8名健康的志愿者接受这种药物给送。当我们用棉拭子擦拭这些志愿者的鼻子时，我们发现ACE2水平较低，这表明这种病毒进入并感染他们的鼻细胞的机会更少，而鼻细胞是这种病毒的主要通道。”

虽然不可能进行全面的临床试验，但是这些作者做了一件次好的事情：观察两个独立的患者队列的COVID-19结果数据，将那些已经服用UDCA治疗肝病的人与没有接受这种药物治疗的患者进行比较。他们发现，接受UDCA治疗的患者不太可能发展成严重的COVID-19并住院治疗。

一种安全、负担得起的可抵抗SARS-CoV-2变体的药物

论文作者、剑桥大学博士生Teresa Brevini说，“这项独特的研究给了我们机会做真正的转化科学，用实验室的发现直接解决临床需求。利用我们手头几乎所有的方法，我们发现一种现有的药物关闭了这种病毒进入细胞的ACE2门户，可以保护我们免受COVID-19的影响。重要的是，由于这种药物对我们的细胞起作用，它不受病毒突变的影响，即使出现新的变体也应该是有效的。”

Sampaziotis博士说，这种药物可能是保护那些COVID-19疫苗无效或无法获得的人的一种负担得起的有效方式。“我们已经在临床上使用UDCA多年了，所以我们知道它是安全的，而且耐受性非常好，这可以让具有COVID-19高风险的人直接使用它。这种药物成本很低，可以快速大量生产，并且容易储存或运输，这使得它很容易在疫情爆发时迅速部署---特别是针对抵抗疫苗的变体，此时它可能是等待新疫苗开发时的保护线。我们乐观地认为，这种药物可能成为我们对抗COVID-19的一个重要武器。”