研究显示：帕金森氏病的生物标志物可能起源于肠道_帕金森氏病

帕金森氏病(PD)是一种使人衰弱的神经退行性疾病，损害了全球数百万老年人的运动功能。通常，PD患者会在出现运动症状之前数年出现胃肠功能紊乱，例如便秘。

帕金森氏病患者的大脑的事后检查显示，控制运动的大脑细胞散落着聚集在一起的团簇或团簇，这种团簇称为α-突触核蛋白(α-Syn)。现在，加州理工学院的研究人员与小鼠模型一起，在肠道神经元中植入了α-Syn聚集体，发现这些团块可以向上传播，从而影响大脑中的神经元，但是这个过程取决于年龄。

通常，小鼠产生的酶能够分解这些团块，但随着年龄的增长，它们可能会失去这种能力，这可以解释为什么PD在老年人中常发展。研究人员表明，给小鼠注射带有编码该酶基因的全身性递送载体有助于减轻一些结块，并部分恢复肠道的正常功能。

一篇描述这项研究的论文发表在2月17日的《自然神经科学》杂志上。这项工作是由Viviana Gradinaru(BS '05)实验室的研究人员，传统医学研究所研究员，神经科学和生物工程教授，天桥和陈慧仪神经科学研究所分子与细胞神经科学中心主任领导的在加州理工学院。

由于在PD患者肠道的神经元中也发现了α-Syn聚集体，因此一些研究人员推测α-Syn聚集体首先在肠道神经系统中开始。想法是蛋白质聚集体然后从神经元跳到神经元，从肠神经系统向上到达迷走神经并进入大脑，并在此过程中形成其他聚集体。

“ 迷走神经是肠道神经元和大脑神经元之间的物理连接。如果这些破坏性蛋白质簇首先起源于肠道神经元，那么将来我们也许能够更早地诊断出PD，并有可能利用基因传递来恢复功能清除细胞中的聚集物，从而清除聚集物。”前博士后学者，该研究的作者Collin Challis说。

为了测试这一点，加州理工学院的研究小组向小鼠的胃肠道衬里注入了αSyn聚集体，然后监测了这些聚集体，以查看它们是否正在发育至脑干。

在成年小鼠中，研究小组确实发现了αSyn簇的进展，但他们没有发现运动障碍的发展。αSyn簇在老年小鼠(约16个月大)中也有进展，但这些小鼠既表现出胃肠功能紊乱(削弱了胃动力和粪便水合)，也表现出运动症状。

Challis说，该团队的问题是为什么这些聚集体会在年纪较大的小鼠中引起运动障碍，而年幼的动物却不受影响。他说：“随着年龄的增长，我们在处理病原体或错误折叠的蛋白质方面效率不高。帕金森氏病可能是这种情况的一个例子。”

已知葡糖脑苷脂酶(GCase)具有分解αSyn簇的能力。这种酶是小鼠天然产生的，类似物在人类中的作用类似，但是如果小鼠丧失了制造这种酶的能力，αSyn蛋白就会开始聚集在一起。

为了研究GCase对PD相关症状的影响，研究小组使用了经过基因工程改造以过量产生αSyn的小鼠，并向这些动物注射了编码GCase的基因。这些基因被包装在腺相关病毒(AAV)的变体中，这是一种无害的病毒外壳，以前由Gradinaru实验室设计为一种传递载体，可通过血液将遗传物质带入肠道细胞。研究小组发现，GCase能部分恢复这些小鼠的正常肠道功能，并减少肠道神经元的聚集。

“编码GCase的基因的突变是造成高雪氏病和PD的危险因素的原因。我们的工作表明，AAV可以传递该基因来挽救小鼠的胃部症状，并强调外周神经元是治疗PD的有价值的靶标，除了大脑。” Gradinaru说。

一篇描述该研究的论文的标题为“种有种子的α-突触核蛋白原纤维特别是在年老小鼠中促进肠道功能障碍和脑病理”。