北京协和研究团队研究促进非小细胞肺癌抗肿瘤活性的新方法

近日，由北京协和医学院肿瘤医院研究团队进行的研究“Conteltinib (CT-707) in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, first-in-human phase 1 study”，发表在《BMC Medicine 》上，研究表明，Conteltinib可能对未接受过 ALK TKI 治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者以及在Conteltinib治疗期间出现疾病进展的患者有效。

研究背景

非小细胞肺癌是世界上发病率和死亡率都很高的癌症。在3-8%的非小细胞肺癌患者中检测到间变性淋巴瘤激酶( ALK )基因的突变、基因扩增或染色体重排。作为一种受体酪氨酸激酶，异常激活的ALK会导致一种强有力的致癌驱动因子的表达，并触发致癌信号通路，主要是PI3K、JAK/STAT和RAS/MEK/ERK通路。

目前，ALK TKI 仍处于未满足的临床需求中，这主要是由于它们的疗效、安全问题和高价格。多个二代 ALK TKIs 迫切需要提高治疗效果和安全性，克服相关阻力，并降低价格。Conteltinib (CT-707) 是一种口服的、高效的、具有 ATP 竞争性的第二代 ALK TKI。本研究旨在评估Conteltinib在 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学和疗效。

研究方法

在这项多中心、单臂、开放标签人体 1 期研究中，Conteltinib在剂量递增阶段以 50 至 800 mg quaque die (QD) 的剂量口服。如果在剂量递增阶段的剂量队列中观察到反应，则开始剂量增加。研究主要终点是较大耐受剂量 (MTD)、剂量限制毒性 (DLT) 和研究人员评估的不良事件。

研究结果

研究期间，共有64 名 ALK 阳性非小细胞肺癌患者入组，其中 41 名 (64.1%) 未接受过 ALK TKI 治疗的患者和 23 名 (35.9%) 先前接受过Conteltinib治疗的患者。在剂量递增阶段，26 名患者接受了剂量为 50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、450 mg、600 mg 和 800 mg QD 的康替尼治疗。1起 DLT 事件报告的剂量为600 mg ，未达到 MTD。

总体而言，58 名 (90.6%) 患者经历了治疗相关的不良事件 (TRAE)，9 名 (14.1%) 患者出现了 ≥ 3 级的 TRAE。常见的 TRAE 是腹泻 (46 [71.9%])、血清肌酐升高 (29 [45.3%])、天冬氨酸转氨酶升高 (25 [39.1%]) 和恶心 (24 [37.5%])。在 39 名 ALK TKI 初治患者中，总缓解率 (ORR) 为 64.1%（39 名中的 25 名；95% 置信区间 [CI]，47.2–78.8），中位无进展生存期 (PFS) 为 15.9 个月 (95% CI, 9.26–23.3)，中位缓解持续时间 (DoR) 为 15.0 个月 (95% CI, 9.06–25.8)。在之前接受过克唑替尼治疗的 21 名患者中，ORR 为 33.3%（21 名患者中有 7 名；95% CI，14.6-57.0），中位 PFS 为 6.73 个月（95% CI，4.73-8.54），中位 DoR 为 6.60 个月（95 % 置信区间，3.77–13.3）。

总而言之，在这项研究中，conteltinib 在晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中显示出可控的安全性、良好的 PK 特性和抗肿瘤活性。对于 ALK TKI 初治患者，推荐的 2 期剂量确定为 600 mg QD，对于先前接受过conteltinib 的患者，确定为 300 mg bis in die (BID)。