NEJM：重大突破！新型基因疗法有望治疗Artemis-SCID患儿

在一项新的临床研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员开创了一种新的基因疗法，有望让10名出生时没有功能性免疫系统、缺乏抗感染能力的幼童获得更健康的生活。相关研究结果发表在2022年12月22日的New England Journal of Medicine期刊上，论文标题为“Lentiviral Gene Therapy for Artemis-Deficient SCID”。

这些儿童患有Artemis缺陷型重症联合免疫缺陷（Artemis-SCID），这是一种非常罕见的遗传性疾病，通常用健康供者（较好是匹配的兄弟或姐妹）的骨髓移植来治疗。这种新的基因疗法使得科学家们能够用他们自己的细胞治疗新诊断的婴儿---将健康的Artemis基因拷贝添加到从患病婴儿体内收集的骨髓干细胞中，然后将经过校正后的骨髓干细胞输注回他们的身体，希望能避免标准治疗的许多短期和长期并发症，包括死亡。

论文通讯作者、加州大学旧金山分校儿科教授Mort Cowan博士说，这项临床试验中的患儿都在5岁以下，他们与家人一起生活在家里，参加日托和学前班，在外面玩耍，过着正常的生活。

Cowan之前已用标准的骨髓移植治疗了30多名Artemis-SCID儿童。Cowan说，“他们的病程已经比典型的治疗方法好得多。我从来没有在其他孩子身上看到过这样的结果。这很令人吃惊。”

基因校正以前已被用于治疗患有其他遗传形式的SCID的患者，但它在Artemis-SCID中的使用意义重大，因为这些患者通常对标准骨髓移植的反应较差。并发症可能包括骨髓移植物排斥；移植物抗宿主病，即供者的T细胞攻击接受者的组织；导致器官损伤的慢性感染；生长迟缓；过早死亡。

Laverna Shorty是2018年一个报名参加这项临床试验的婴儿的祖母和护理人员，她看到她的孙子“HT”在起初几年经历了很多痛苦。HT的病情是在他在美国亚利桑那州出生后不久发现的，他被空运到加州大学旧金山分校进行治疗。

Shorty说，“HT出生时就患有Artemis-SCID，但在经历了这项临床试验后，他现在过着正常的生活。他不再生病了。他停止了所有的药物治疗。他很快乐，他正在成长为一个年轻人。”

更强免疫力的迹象

这项I/II期临床试验的一个结果涉及安全输注经过基因校正的骨髓干细胞，这些干细胞在输注后42天内会分化成白细胞。这些作者推测，当患者使用他们自己的细胞时，他们需要更少的化疗来为血液输注做准备；因此，只需给送白消安（busulfan）的全剂量的25%。第二个结果是12个月时的T细胞重建，这是衡量免疫系统强度的一个标准。

所有10名患儿都被安全地输注了他们自己的经过基因校正的骨髓干细胞，在42天内产生了经过基因校正的外周血细胞。所有10名患儿到12周时都长出了自己的T细胞和B细胞，9名患儿中有4人（不包括一名接受第二次治疗的患儿）到12个月时实现了完全的T细胞免疫重建。9名患儿中有4人到24个月时也实现了完全的B细胞免疫，使他们能够停止免疫球蛋白替代，并接受标准的儿童疫苗接种。另外三名患儿，随访时间少于24个月，与之前接受供者骨髓移植的患儿的结果相比，他们的B细胞发育前景良好。

一名患儿由于在基因治疗前持续感染巨细胞病毒，需要第二次输注经过基因校正的骨髓干细胞，但如今已经没有感染，并具有良好的T细胞和B细胞免疫力。论文共同作者、加州大学旧金山分校儿科教授Jennifer Puck博士指出，“所有的结果都比以前接受供者骨髓移植的Artemis-SCID患儿的结果要好。”

图片来自New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2206575。

Puck说，“让这项临床试验中的患儿获得完全的T细胞免疫力是非常出色的。B细胞恢复需要更长的时间，但目前看来，患儿的B细胞重建机会也远比常规的骨髓移植要好。成功地使用较少的化疗也是一个很大的胜利，较大限度地减少了较小婴儿的全剂量白消安的有害副作用。”

Cowan补充说，更好的B细胞免疫力可能能够有助于避免接受标准骨髓移植的Artemis-SCID患儿在童年后期经常出现的慢性肺部疾病等问题。

这项临床试验中的患儿目前年龄在18个月至4.5岁之间；9名儿童在美国出生，在新生儿筛查SCID后被诊断；1名儿童在加拿大出生，在5个月大时被诊断出患有临床疾病。4名患儿是Artemis-SCID致病突变更为常见的纳瓦霍/阿帕奇美洲原住民（Navajo/Apache Native American）的后裔。随访的患儿中位数是31.2个月。在这项研究发表时，有6名患儿已经被随访了至少24个月。

Puck说，“我们如今在这种非常罕见的疾病中开创了一种基因疗法，但我们使用的技术可以应用到其他疾病，可以帮助治疗全世界许多其他疾病。每项新的创新都是在一名患者身上发生的。”