路德维希研究所：靶向穿衣衣免疫细胞治疗癌症_免疫细胞疗法

路德维希癌症研究的一项研究确定了一种机制，调节性T细胞可抑制免疫反应，使其适应新陈代谢，从而在恶劣的肿瘤微环境中壮成长。该研究发现，这种机制仅与驻留在肿瘤中的调节性T细胞(T regs)结合，并可能被破坏以选择性地靶向此类T regs并增强癌症免疫疗法的作用。

路德维希研究所洛桑分院副研究员何平哲说：“ 众所周知，肿瘤中存在的T reg保护癌细胞免受免疫攻击，因此对抗T reg是癌症免疫疗法的重要策略。”领导研究的癌症研究组织。“但是这种干预的一个主要障碍是全身抑制Treg活性会引起严重的自身免疫反应。我们发现了一种解决这一问题的潜在方法，该方法可以选择性地靶向肿瘤中的T regs，因此可以预防这种不良反应。”

T regs在健康组织中起着至关重要的作用，它们可以预防自身免疫性疾病并帮助伤口愈合。但是，当被招募到肿瘤中时，T regs也可以阻止抗癌免疫反应和免疫疗法。目前发表在《自然免疫学》上的研究鉴定了一种蛋白质，该蛋白质可驱动肿瘤内T regs的代谢适应。研究人员在黑素瘤的小鼠模型中显示，用抗体靶向该蛋白质可显着提高免疫疗法的功效，而不会引起自身免疫副作用。

肿瘤的核心通常是酸性的，缺乏氧气和重要营养，这迫使驻留细胞适应其新陈代谢以生存。何和研究生王海平怀疑这些适应症也可能揭示肿瘤内T regs特有的脆弱性。为了找到这些脆弱性，他们分析了路德维希MSK实验室主任亚历山大·鲁登斯基(Alexander Rudensky)几年前汇编的乳腺癌和血液中Treg基因表达的数据集。

他们发现这些和其他肿瘤内T regs表达了高水平的参与脂质吸收和代谢的基因，特别是CD36(参与脂质输入的受体)。Ludwig Memorial Sloan Kettering(MSK)研究人员Taha Merghoub和Jedd Wolchok对人黑素瘤患者的T regs进行了分析，结果相似。

为了探索CD36在肿瘤内T regs中的作用，研究人员产生了只在其Treg细胞中缺乏CD36基因的小鼠，并将其植入了黑色素瘤。Wang说：“我们发现CD36缺陷型小鼠的肿瘤负担减轻了，T regs的数量和功能仅在肿瘤内下降，而在小鼠其他健康组织中却没有下降。”

在肿瘤内Ť诱导CD36缺乏REGS称为凋亡细胞自杀，是由线粒体的细胞的发电机在健康的下降和数量驱动的形式。进一步的研究表明，CD36增强了PPARβ的活性，PPARβ是线粒体的发生和功能所必需的蛋白质。

用针对CD36的抗体治疗患有黑素瘤肿瘤的小鼠会导致肿瘤内T regs下降，这在遗传上相同的对照小鼠中没有发现。当该抗体与被称为PD-1阻断的免疫疗法，其刺激对肿瘤T细胞攻击结合细胞，肿瘤生长减缓显著，延长小鼠的存活“。通过与抗体靶向CD36，我们不只是给肿瘤内的T regs带来麻烦，我们也给肿瘤维持免疫抑制微环境和阻碍免疫疗法的能力带来麻烦。”

Ho的实验室现在正在努力将这些发现转化为潜在的癌症治疗方法，同时探索如何将靶向CD36的药物与其他干预措施相结合，以在肿瘤中选择性更广泛地禁用T regs。他们还正在探索哪些其他类型的实体瘤带有T reg，这些T reg依赖于CD36的存活。