浙大团队发现肠道菌群失调促发肝癌的新机制

近日，浙江大学梁廷波团队在PNAS上发表了题为“Gut flora disequilibrium promotes the initiation of liver cancer by modulating tryptophan metabolism and up-regulating SREBP2”的研究论文。该研究发现了肠道菌群失衡通过肠道和肝脏之间色氨酸代谢-AhR-SREBP2轴促进肝癌发生的新机制，且该发现有助于制定通过肠道菌群控制预防肝癌的策略。

研究背景

原发性肝癌目前是全球第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。早期肝癌患者五年生存率在50%以上，而晚期肝癌患者五年生存率仅为0-20%。肝癌的高危因素包括肝炎、非酒精性脂肪性肝病、饮酒、摄入受黄曲霉毒素污染的食物、原发性胆汁性肝硬化和自身免疫型肝炎等。

肠道菌群与肝癌间存在复杂的相互作用。肝脏不断暴露于消化和吸收的产物以及各种肠源性因子，其中包括脂多糖在内的细菌和细菌组分。生理上，肠肝轴保护宿主免受来自肠道的潜在有害和有毒物质的伤害，从而维持免疫系统的稳态。当肠道屏障被破坏并表现出通透性增加时，肝脏就会自动暴露于来自肠道的许多有毒因素以及肠道细菌。

越来越多的证据表明，肠道共生菌通过调节宿主抗肿瘤免疫在肝脏肿瘤进展中发挥着重要作用。更重要的是，肠道菌群通过其代谢产物影响肝脏代谢。然而，肠道共生细菌在肝脏肿瘤发生中的作用仍需进一步探究。

肠道菌群失衡促肝癌发生的机制

这项研究采用了流体动力学转染诱导小鼠肝肿瘤发生。研究发现，肠道菌群耗竭促进肝脏肿瘤发生，但不促进进展。在肠道菌群失衡的小鼠中，研究人员观察到固醇调节元件结合蛋白2 (SREBP2)升高。SREBP(Sterol regulatory element binding protein）属于转录因子超家族，可激活一系列涉及胆固醇、不饱和脂肪酸、甘油三酯等生物合成及脂质摄取所需要的酶的转录，SREBP2主要调节参与胆固醇代谢酶的转录。随后，研究人员使用SREBP2或Srebf2 RNA干扰的药理学抑制可减弱肠道菌群失衡下小鼠肝癌的起始作用。

此外，肠道微生物群的减少会损害肠道色氨酸代谢，从而激活芳香烃受体(AhR)。AhR激动剂Ficz可在翻译后抑制SREBP2并逆转小鼠肿瘤的发生。并且，AhR基因敲除小鼠能够再现肝脏肿瘤的加速发生。此外，补充产生色氨酸代谢物的罗伊氏乳杆菌可以抑制肠道菌群失衡小鼠SREBP2的表达和肿瘤的发生。因此，肠道菌群失衡通过调节色氨酸代谢和上调SREBP2促进肝癌的发生。

研究意义

原发性肝癌患者有限的治疗选择和不良预后突出了制定癌症预防策略的重要性。这项研究通过确定肠道菌群不平衡促进肝癌发生的机制，将有助于制定通过肠道菌群控制预防肝癌的策略。