西湖大学蔡尚团队揭示肿瘤内菌群在癌症转移中的研究进展

癌症转移是癌症患者死亡的主要原因。癌细胞的转移主要受癌细胞自身特性和细胞外部环境的影响。近年来，肿瘤内菌群已被确定为肿瘤的一个组成部分，并可能在功能上调节转移的各个方面。肿瘤内菌群的新发现重塑了对癌症转移的理解框架，并为癌症进展和临床癌症管理的研究揭示了新的途径。

近日，西湖大学蔡尚团队在Trends in Cell Biology上发表了一篇题为“Emerging roles of intratumor microbiota in cancer metastasis”的综述，总结了肿瘤内菌群在癌症转移中的新兴作用的新进展，并讨论了癌症治疗的挑战和意义。

转移是一个复杂的多步骤过程

癌症转移被定义为肿瘤从原始肿瘤部位转移到远处器官的多步骤过程，包括侵入、扩散、内渗、外渗和定植。由于癌细胞在成功到达并定居目的地之前需要应对许多挑战，转移的一个关键特征是其极低效率。

新的研究扩大了转移框架的范围。例如，研究表明转移起始发生在肿瘤进展的非常早期阶段。这些研究促进了对转移细胞生存策略的理解，并证实了癌细胞转移的能力高度依赖于癌细胞内部的细胞特性这一概念。尽管有这些令人鼓舞的发现，但仍不清楚癌细胞是如何获得转移能力的。实验证明，肿瘤内菌群已被确定为组织的一个组成部分，是潜在的癌症转移的重要参与者，可能介入了癌症转移的各个环节。

肿瘤内菌群是各癌症类型中不可或缺的肿瘤成分

与对肠道菌群在癌症进展中的作用的理解相比，目前对肿瘤内菌群的理解仍处于起步阶段。与肠道菌群可通过代谢产物或与免疫细胞相互作用远程影响肿瘤组织不同，肿瘤内菌群与癌细胞密切接触，因此可能具有不同的功能模式。

肿瘤内细菌有一些共同的特征。首先，它们在癌症组织中的丰度远低于肠道中的丰度。根据qPCR定量和成像定量，0.1-10%的癌细胞携带细菌。其次，癌症组织中的菌群的多样性通常低于正常组织中的菌群。这表明肿瘤可能形成一个独特的环境，选择性地扩展某些细菌种类。第三，这些细菌大多是共生生物，主要寄生于细胞内。

肿瘤内菌群在转移中的新兴功能

近期，越来越多的证据证实，肿瘤内细菌可以调节癌细胞的内在特性及其外在环境，增强癌细胞的能力，为癌症转移铺平道路。为了克服转移过程中的挑战，癌细胞经常改变它们的内在程序来应对不利的环境，包括干细胞程序/可塑性(增强远端成瘤能力)、EMT程序(用于癌症侵袭和扩散)、粘附程序(用于防止Anoikis诱导的细胞死亡)和机械应力反应程序(用于抵抗机械力诱导的损伤)。研究表明，这些程序也可以由肿瘤内菌群调节。

除了直接调节癌细胞外，肿瘤内细菌是重要的炎症介质，可以塑造癌细胞周围的特定微环境，从而间接促进癌症转移。

肿瘤内菌群的临床意义及治疗潜力

在癌症患者中，90% 因复发或转移而死亡。肿瘤内菌群的作用也可以通过具有肿瘤内菌群信息的癌症患者的生存数据进行评估。例如，在胰腺癌患者中，与短期幸存者相比，长期幸存者往往具有更高的微生物群落多样性。在其他癌症类型中，也有报道称特定的肿瘤内菌群特征与转移有关。在一项对800多例鼻咽癌患者样本进行分析的临床研究中，肿瘤内细菌负荷被确定为一种可靠的预后工具，可以区分恶性进展的风险。这些研究证实了肿瘤内微生物群的预后价值，并支持其在临床肿瘤进展中的作用。

然而，在临床中特异性地调节肿瘤内微生物群是具有挑战性的。例如，多项关于抗生素治疗与癌症风险、癌症反应和生存的回顾性研究表明广泛的抗生素治疗导致癌症发病风险增加，对免疫疗法的反应普遍受损。相比之下，一项胰腺癌研究表明，抗生素治疗与晚期转移性胰腺导管腺癌的更好结局相关。鉴于抗生素在效力、吸收效率、细胞通透性等方面存在巨大差异，所有这些变量都可能导致肠道微生物组和细胞内/细胞外肿瘤菌群的概况存在根本差异。因此，迫切需要仔细定义的肿瘤内微生物群调节临床研究。