施一公团队发现APOE4受体，揭示阿尔茨海默病风险因子致病原因

载脂蛋白E基因（APOE）产物载脂蛋白E（APOE）在脂质代谢、免疫调节和神经学中起着关键作用。它有着三种常见亚型——APOE2、APOE3和APOE4，它们仅在第112和158两个氨基酸位置上存在差异，但却在免疫调节中表现出截然不同的作用。

载脂蛋白E是主要的脂质载体之一，负责将脂质运送到细胞和组织中，以调节血脂水平。而这种APOE亚型依赖的潜在机制仍然是谜。

2022年1月2日，西湖大学施一公团队在 Cell Research 期刊发表了题为：LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4 的研究论文。

APOE4是阿尔茨海默病的遗传风险因子，该研究发现，LilrB3是APOE4特异性免疫细胞表面受体。由于LilrB3在淋巴细胞中大量表达，它可能在细胞清除β-淀粉样蛋白（Aβ）中发挥作用。LilrB3-APOE4相互作用引发的干扰素刺激基因（ISG）激活可能终阻碍小胶质细胞的吞噬功能，促进Aβ沉积，从而增加阿尔茨海默病（AD）发病风险。

APOE的免疫调节作用起初是作为血浆脂蛋白对T细胞增殖抑制作用的一部分被发现的。APOE蛋白抑制T细胞增殖和中性粒细胞激活，调节巨噬细胞功能，促进脂质抗原呈递，调节炎症和氧化。例如，多发性硬化症（MS）患者的APOE4会加速脑组织功能丧失，导致早期认知障碍。

此外，APOE不同亚型在神经学和神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）中也发挥着重要作用。例如，APOE4能够显著增加阿尔茨海默病发病风险，是阿尔茨海默病较强的遗传风险因子，40%-50%的阿尔茨海默病患者都存在APOE4。当有一个拷贝的APOE4时，阿尔茨海默病患病风险将增加3倍，当两个拷贝都是APOE4时，患病风险将提高8-12倍。而APOE2则能够显著降低阿尔茨海默病风险。

之前的研究表明APOE在β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积中发挥作用，此外，许多研究证据显示免疫系统功能障碍在阿尔茨海默病病理中发挥关键作用。特别是小胶质细胞的异常激活，导致神经毒性细胞因子释放和突触修剪，与记忆丧失和阿尔茨海默病的发展有关。在Tau蛋白病小鼠模型中，与APOE2相比，敲入APOE4基因会导致小胶质细胞明显更强的激活。

在这项研究中，研究团队确定LilrB3（白细胞免疫球蛋白样受体B3）是APOE4的候选免疫细胞表面受体，而不是APOE2。该研究解析了LilrB3-APOE4二元复合物的平均分辨率为3.0Å的冷冻电镜结构，为LilrB3特异性识别APOE4提供了结构基础。

该研究证明，APOE4特异性地与LilrB3（白细胞免疫球蛋白样受体B3）相互作用。LilrB3胞外结构域（ECD）的两个不连续免疫球蛋白样结构域识别APOE4的N端结构域（NTD）上带正电荷的表面模块。

进一步的原子结构解析揭示了两个APOE4分子如何特异性地与两个LilrB3分子结合，通过形成异质四聚体复合物将它们的细胞内信号基序接近。与进一步的生化和结构分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依赖的方式激活人类小胶质细胞进入促炎状态。

总的来说，这项研究确定了LilrB3可能是APOE4的免疫细胞表面受体，这有助于理解载脂蛋白E各亚型的生物学功能和疾病相关意义。

LilrB3识别APOE4的结构基础

这也是首次在结构上阐明APOE结合受体复合物，揭示了关于APOE亚型特异性和受体介导信号的线索。