揭示原发性和复发性肝癌的免疫微环境及助力免疫治疗

2023年1月3日，中山大学匡铭、赵强联合哈佛医学院Dan G. Duda在《Gut》杂志在线发表了研究论文，该研究通过整合的“多组学”分析，包括全外显子组测序、RNA-seq、scRNA-seq、多重免疫荧光、流式细胞术和体外功能分析，描述了两种不同类型复发性HCC的基因组谱和TIME。研究表明原发性肝癌复发时间早，复发时间不同，需要不同的免疫治疗策略。

研究背景

先前的研究表明，通过进化轨迹和基因组异质性来区分真正复发性和新生性HCC可能比临床定义更可靠。近期的一项研究使用单细胞RNA测序，揭示了原发肿瘤与早期复发HCC的免疫生态系统的差异。scRNA-seq可以系统地研究各种细胞成分及其在TIME中的相互作用。然而，从头复发的HCC的TIME尚未被描述。因此，新生HCC与真正复发HCC的TIME个体特征仍然未知。解剖两种HCC复发的免疫生态系统可以为这些实体之间的免疫逃避机制的异质性提供新的见解，可能是为真正和重新复发的HCC设计特定和有效的免疫治疗策略的关键。

研究过程

研究人员对20名复发性HCC患者的34个样本进行了5'和VDJ单细胞RNA测序。对来自两个验证队列的样品进行了批量RNA测序，流式细胞术，多重免疫荧光和体外功能分析。

通过使用全外显子组测序对配对的原发性和复发性HCC样本中的突变谱和进化轨迹进行分析，确定了从头复发与真实复发，其中一些发生在临床诊断之前。真正复发性HCC的肿瘤免疫微环境（TIME）的特征是KLRB1CD8 T细胞丰度增加，具有记忆表型和低细胞毒性。相比之下，他们发现在新生复发HCCs的TIME中细胞毒性和耗尽的CD8 T细胞富集。转录组学和相互作用分析显示，靠近树突状细胞的HCC细胞上的GDF15表达升高，这可能抑制了抗原呈递并抑制了真正复发性病变中的抗肿瘤免疫。相比之下，在新生复发性HCCs的TIME中，髓系细胞与T细胞介导的T细胞耗竭和免疫抑制的串扰。

研究意义

综上，这项研究为基于HCC复发类型和特定时间的指导免疫治疗提供了基因组诊断和免疫谱分析的来源。