这种抗过敏药有望抗癌！李斌团队发现肝癌新治疗靶点

近日，广州医科大学李斌等在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression”的研究报告。该研究证实了N -肉豆蔻酰转移酶1 (NMT1)作为HCC预后生物标志物和治疗靶点的潜力，并支持地氯雷他定在癌症治疗中的应用。

肝细胞癌患者低生存率亟待改善

作为常见的肝癌类型，肝细胞癌（HCC）预后不良，是全球癌症相关死亡的第四大原因。虽然手术切除和移植可以用于治疗早期HCC，但大多数患者在诊断时已处于晚期。近几十年来化疗已有所改善，但患者的低生存率是当前癌症治疗的一个主要问题。此外，索拉非尼和瑞戈非尼在肝癌治疗上效果显著，但由于存在耐药性和肿瘤复发的问题，目前仍迫切需要寻找具有抗肿瘤疗效和低毒的肝癌治疗药物。

药物再利用是指在原有药物适应症之外开发新用途的过程。与针对特定适应症开发新药相比，药物再利用策略具有多方面的优势；例如，失败率更低，药物开发所需的时间更少，货币成本也降低了。在这项研究中，基于由419种FDA批准的药物组成的小分子文库，研究人员确定地氯雷他定（Desloratadine）为治疗HCC的候选药物。地氯雷他定是一种口服活性H1受体拮抗剂，常用于治疗过敏，但科学家对它在癌症治疗中的潜在作用尚不清楚。

HCC潜在的生物标志物和治疗靶点

经过一系列功能实验表明，研究人员发现抗过敏药物地氯雷他定可抑制肝癌细胞系、细胞源性异种移植(CDX)、患者源性类器官(PDO)和患者源性异种移植(PDX)模型的增殖。此外，通过药物亲和反应靶稳定性(DARTS)和表面等离子体共振(SPR)测定，N-肉豆蔻酰转移酶1 (N-myristoyl transferase 1,NMT1)为地氯雷他定的靶蛋白。

NMT1是一种重要的不可逆真核脂质修饰N -肉豆蔻酰化的主要酶。NMT1在多种癌症中均有过表达，且NMT1表达与患者生存不良呈正相关。此外，肉豆蔻酰化是指肉豆蔻酸与蛋白质N端甘氨酸残基的共价结合。蛋白质肉豆蔻酰化的失调与各种癌症密切相关。已有研究证实病毒癌基因产物pp60v-src的肉豆蔻酰化在膜转化中起着重要作用。越来越多的研究将蛋白质肉豆蔻酰化确定为抗癌化疗药物的靶标。这项研究分析了NMT1在HCC中的作用。

在体内和体外实验中，上调NMT1表达可促进肿瘤生长，而下调NMT1可抑制肿瘤生长。代谢标记和质谱分析显示，Visinin-like protein 3 (VILIP3)是NMT1蛋白酰化修饰的新底物，NMT1或VILIP3高表达与HCC晚期和生存率低相关。在机制上，地氯雷他定与NMT1中的Asn-246结合并抑制其酶活性，破坏NMT1介导的VILIP3蛋白肉豆蔻酰化和随后的NFκB/Bcl-2信号通路。

总之，研究发现地氯雷他定是一种新型的潜在抗癌药物，NMT1介导的肉豆蔻酰化有助于HCC的进展，是HCC潜在的生物标志物和治疗靶点。

研究意义

在这项研究中，研究人员提供了一个证据，表明VILIP3蛋白是NMT1的一种新的催化底物蛋白，并且VILIP3的肉豆蔻酰化影响了其激活NFκB/Bcl-2调节轴的稳定性。在HCC患者中，VILIP3过表达与生存率低相关，更重要的是，VILIP3的下调可抑制细胞增殖和活力，提示VILIP3可能是HCC中一种有用的生物标志物和治疗靶点。