两项肺癌组合疗法出炉，显著改善患者生存期！

非小细胞肺癌非免疫肿瘤学的新药里，靶向治疗仍占主导地位，376个新药里有309个，其中大部分都是靶向TKIs，新的免疫疗法的开发或者免疫疗法和其他疗法的组合，在肺癌领域有很多试验。PD1、PD-L1和CTLA4是免疫检查点抑制剂的主要目标。LXR、CD47、TIGIT和LAG3抑制剂也受到不少关注。

令人鼓舞的临床活性

近日，潜在“first-in-class”的LXR小分子激动剂abequolixron在不同类型肺癌中的早期临床试验结果公布，联用化疗的总缓解率（ORR）达38%，疾病控制率（DCR）达77%。该候选疗法旨在激活肿瘤抑制蛋白APOE的表达来抑制肿瘤血管生成、消耗髓源性抑制细胞（MDSC）和激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL），并增强抗肿瘤免疫反应。此次公布的数据表明，abequolixron与全剂量多西紫杉醇联合使用具有良好的耐受性，同时显示出令人鼓舞的临床活性，表明该候选药物有望作为曾接受大量前期之类患者在标准治疗之外的附加疗法。

所有可评估患者的ORR为38%（n=13），DCR为77%，包括5例达到部分缓解（PR）的患者。在2/3线NSCLC队列中，5例可评估的患者中，有4例患者实现了PR，2例患者获得了确认的PR。在2线SCLC队列中，8例可评估的患者中，有1例患者实现了PR，5例患者的较佳总体缓解情况为稳定疾病（SD）。四例患者在24周的服药期间内未发生进展。常见的治疗伴发不良反应（TEAE）为疲劳（12例）、腹泻和恶心（9例）、食欲下降（8例），以及中性粒细胞减少和体重减轻（7例）。其中，2例患者发生了4级中性粒细胞减少。

显著改善治疗效果

不久前，美国一项2期研究显示，对于PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌，相较于单用PD-1药物Zimberelimab，加入Domvanalimab以及Etrumadenant，可以显著改善治疗效果以及患者的生存期。入组患者要求为没有接受过治疗的患者，PD-L1表达至少50%；EGFR/ALK基因突变的患者不可入组，每组共50名患者。

尽管PD-1抑制剂改善了PD-L1高表达非小细胞肺癌患者的治疗效果，但是仅有不到一半的患者能从PD-1单药治疗中长期获益。因此这项研究评估了在PD-1单克隆抗体Zimberelimab中，加入TIGIT单克隆抗体Domvanalimab以及腺苷受体拮抗剂Etrumadenant，治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌患者的效果。该联合疗法治疗常见的不良反应包括疲劳、恶心、便秘、呼吸困难、食欲下降和肺炎，3级以上更严重的不良反应包括肺炎和贫血。

坚持不懈地探索

随着分子检测技术及药物可及性的提高，从早期的单纯铂类药物化疗时代到吉非替尼等 EGFR 抑制剂靶向治疗时代，再到如今以 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗时代，各种新药的出现极大地改善了晚期肺癌患者的预后，肺癌正在高速迈向个体化、精准化治疗。2022 年新版 NCCN Version 3 肺癌指南推荐肺癌患者进行常规靶点（EGFR、ALK、BRAF、KRAS、NTRK、ROS1）、新兴靶点（MET、RET、HER2）以及免疫治疗靶点 PD-L1 的检测，以便更好地指导肺癌患者精准个体化治疗。

小细胞肺癌免疫疗法的一些新靶点包括CSF2、ANTXR、Cadherin和巨噬细胞。相信肺癌领域的这些新药研发能给患者带来更多更好的治疗选择和长久的临床获益。面对肺癌，无数医生付出了巨大的精力，始终坚持不懈地探索，但是依然没有办法改变“肺癌死亡人数全球前列”的局面，随着越来多新药的研发，以及新式治疗方案的出现，肺癌治疗慢病化也将“照进现实”。