联合抗PD-L1的新型药物组合!研究发现这种组合可以攻克癌症免疫疗法耐药性

1月10日，发表在《Immunity》上的由洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所的Douglas Hanahan小组领导的一项新研究中，科学家们发现了一种分解神经内分泌胰腺癌小鼠抵抗力的方法。这种癌症对一种叫做检查点阻断的免疫疗法非常有抵抗力，在这种疗法中，患者接受一种药物(检查点抑制剂)，这种药物可以阻断通常使免疫反应过于强烈的蛋白质，也可以阻止免疫细胞(T细胞)杀死癌细胞。

研究背景

癌症免疫疗法的发展彻底改变了癌症患者的治疗方式。目前，处于免疫疗法发展前沿的是免疫检查点抑制剂，已获得临床批准。尽管有缓解异常现象，但大多数癌症患者要么对免疫检查点封锁(ICB)没有反应，要么会对这种治疗方式产生耐药性。因此，需要免疫调节策略来破坏这种无反应性的运作机制。

研究进展

科学家们评估了一种被称为免疫细胞因子的工程蛋白-抗体融合，其越来越多地用于免疫治疗。他们专注于双特异性免疫细胞因子PD1-IL2v，可以定位肿瘤，激活杀伤T细胞以攻击推动肿瘤生长的癌细胞。

对照肿瘤与PD1-IL2v治疗肿瘤的荧光显微镜检查

研究人员将免疫细胞因子PD1-IL2v与免疫检查点抑制剂抗PD-L1相结合，从而增强对免疫治疗耐药肿瘤的抗肿瘤免疫力。作者表示：PD1-IL2v与免疫检查点抑制剂抗PD-L1联合使用时更有效。与传统的抗PD-1疗法相比，PD1-IL2v通过刺激特定的T细胞亚型诱导抗肿瘤T细胞更强，抗PD-L1靶向并破坏在肿瘤微环境中建立的屏障，即前肿瘤巨噬细胞和肿瘤脉管系统，它们协同对抗抗肿瘤免疫。

结合这两种分子可提高荷瘤小鼠的存活率，产生比双特异性免疫细胞因子本身更持久的治疗效果。该组合通过重新编程免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤脉管系统来提高治疗效果，使癌症更容易被免疫细胞检测。

Douglas Hanahan说：“这种创新的免疫治疗组合使PD-1干细胞样T细胞浸润的免疫治疗耐药肿瘤敏感，近期发现PD-1干细胞样T细胞对于维持有效的抗肿瘤免疫反应很重要，导致肿瘤破坏，从而带来生存益处。这些结果为旨在评估PD1-IL2v和抗PD-L1联合治疗的临床试验提供了基本原理。”

研究意义

总之，本研究已经证明，通过PD1-IL2v将免疫刺激性细胞因子IL2v传递给肿瘤抗原表达的CD8 T细胞，可以有效地规避炎症屏障，并使检查点抑制剂不敏感的肿瘤服从于免疫攻击，这种效果可以通过抗PD-L1来维持。值得注意的是，抗PD-L1的功能作用并不集中在阻断CD8 T细胞的PD1检查点。相反，抗PD-L1被证明是靶向肿瘤浸润巨噬细胞和肿瘤内皮细胞上表达的PD-L1，它将它们重编程为促炎症、抗原呈递细胞，帮助维持和增强由PD1-IL2v所传递的IL2v刺激所触发的干样“资源”和效应CD8 T细胞活性，从而产生联合治疗效果。