BMS公司PD-1抑制剂「纳武利尤单抗」在中国获批新适应症

1月17日，百时美施贵宝公司（BMS）宣布，PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新增适应症：联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，持续三个疗程），用于可切除的（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。BMS公司在新闻稿中表示，欧狄沃联合化疗是中国且目前获批用于NSCLC新辅助治疗的免疫肿瘤疗法。

此次获批基于一项代号为CheckMate -816的全球大型临床研究。研究评估了术前三个疗程纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗对比化疗，用于可手术NSCLC患者的疗效和安全性。根据BMS公司新闻稿，这是全球一个证实免疫联合疗法用于NSCLC的新辅助治疗，可带来显著临床获益的3期研究。

CheckMate -816研究主要终点结果显示：术前接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者中，有24%在手术切除的原发灶和淋巴结标本中均未发现存活肿瘤细胞，即达到病理学完全缓解（pCR），这一比例是化疗组（2.2%）近11倍。欧狄沃联合化疗可显著延长患者中位无事件生存期（EFS）至31.6个月，较单用化疗（20.8个月）延长近11个月，可降低37%的疾病进展、复发或死亡风险。

亚组分析显示，患者不论病理类型（鳞癌或非鳞癌）、PD-L1表达水平（<1%或≥1%）、疾病分期（IB-II或IIIA期）均可从纳武利尤单抗联合化疗治疗中获益，且亚洲人群的EFS获益在数值上较优，可降低55%的疾病进展、复发或死亡风险。

探索性分析结果显示，纳武利尤单抗联合化疗组的患者对比单用化疗组，实现影像学降期的比例更高（31%对比24%），接受根治性手术的比例更高（83%对比75%），中位手术时间更短（185分钟对比214分钟），微创手术比率更高（30%对比22%），接受肺叶切除术（相较全肺切除术可保留较多肺功能）的比例更高（77%对比61%），且更高比例的患者实现R0切除（即肿瘤完全切除，83%对比78%）。

CheckMate -816全球研究指导委员会成员、中国主要研究者、天津医科大学肿瘤医院肺癌中心主任王长利教授：“目前，肺癌仍是中国发病和死亡人数较高的恶性肿瘤。对于可切除的NSCLC患者，手术是有望实现治愈的治疗手段；术前新辅助治疗可缩小肿瘤、降低手术难度，并降低复发风险，提升治愈机会。然而，传统的新辅助化疗给患者带来的获益有限，术后复发风险仍然较高，难以满足临床需求。”

王长利教授进一步表示：“在此背景下，CheckMate -816这一划时代的研究首度证实，以纳武利尤单抗为基础的新辅助免疫治疗，整体疗效在多个层面上大幅超越了既往标准；同时，三个疗程的新辅助治疗在临床上易于开展，不影响手术时机或可行性、不增加手术难度，有望为患者带来更多的降期、R0切除和微创治疗机会，保留更多肺功能，贴合临床实践的需求。这一成果有望为中国NSCLC的手术综合治疗树立全新标准，引领NSCLC的围手术期治疗全面跨入免疫时代。”

此外，预设的一次期中分析显示，接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者在总生存期（OS）方面观察到了令人鼓舞的获益趋势，对比单用化疗，总死亡风险降低43%。

研究中，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗未发现新的安全性信号，3-4级治疗相关不良事件和3-4级手术并发症的发生率与单用化疗相当，未增加严重的不良事件。

基于CheckMate -816的结果，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗方案已被中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南、美国国家癌症综合网络（NCCN）非小细胞肺癌诊疗指南4纳入推荐。

CheckMate -816全球研究指导委员会成员、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“近年来，免疫治疗的应用时机不断‘前移’；术前患者的体能状态往往较好，免疫系统更为完整，且肿瘤抗原的存在或可激活更强的抗肿瘤免疫反应，因此新辅助免疫治疗在科学上具有合理性。CheckMate -816研究一次在NSCLC领域证实了这一设想，将其引入了现实，因而具有里程碑式的意义。”

陆舜教授还表示：“数据显示，纳武利尤单抗联合化疗不仅在短期的pCR率和中长期的EFS等方面获益显著，获益人群广泛，且在亚洲患者中有获益更大的趋势。另外，研究在更远期的OS方面也取得了令人鼓舞的结果，有望扭转当前临床面临的术后易复发转移的痛点，带来长期生存获益。同时，良好的整体安全性也给予了临床医师充分的信心。期待这一前沿方案未来能在中国广泛落地应用，推动中国肺癌多学科综合治疗模式的开展，造福更多患者。”

百时美施贵宝公司副总裁、中国及亚洲区域市场总经理、中国区总裁陈思渊女士表示，此次欧狄沃新适应症的获批，首度将肺癌这一中国较大癌种的免疫治疗应用时机推进至新辅助阶段。欧狄沃是目前中国获批两项早期肿瘤围术期适应症的免疫肿瘤药物。展望未来，他们将以更多前沿的科学创新成果惠及广大患者；并与社会各方密切协作，提升治疗可及性，改变患者生命。

根据BMS公司新闻稿，以欧狄沃为基础的免疫治疗目前在中国已获批8项适应症：

用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者；

用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者；

用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌（GC/GEJ）患者；

联合逸沃可用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者；

联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者；

用于经新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗；

联合氟嘧啶类和含铂化疗适用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗；

联合含铂双药化疗，适用于新辅助治疗可切除的（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。