辉大基因基因治疗药物在美国获批临床

1月28日，辉大（上海）生物科技有限公司（以下简称“辉大基因”）宣布其自主研发的眼科基因治疗候选药物HG004获得美国FDA授予新药临床试验（IND）许可，并将在多国开展用于治疗RPE65基因突变引起的相关性视网膜病变的国际多中心临床试验。

“我们很高兴HG004项目获得FDA的IND许可，这不仅标志着公司一个IND许可的诞生，也意味着我们一个视网膜疾病管线正式进入临床开发阶段。”辉大基因联合创始人、首席执行官姚璇博士表示，“HG004项目IND的获批，证明了辉大基因完善的in-house基因治疗管线开发能力，包括高质量的临床前试验，AAV工艺开发和分析方法开发，以及临床开发等全链条。同时通过与药明生基的合作，完成了GMP AAV的生产和质量研究。HG004项目旨在开发一种单次注射给药、非腺相关病毒血清型 2（non-AAV2）的基因替代疗法，为全球因RPE65基因突变相关性视网膜病变而导致严重视力障碍或失明的儿童和成人患者提供治疗、恢复和预防的手段。”

遗传性视网膜营养不良（IRDs）是一类由基因突变引起罕见致盲性疾病，已报道致病基因超过250个。其中，RPE65基因突变可能会导致Leber先天性黑蒙（LCA）、严重的早发性儿童视网膜营养不良（SECORD）、早发性严重视网膜营养不良（EOSRD）或视网膜色素变性（RP），即这些疾病都被认为是RPE65基因突变相关视网膜病变，代表同一疾病的表型连续体。

RPE65基因突变相关视网膜病变通常发病于出生至5岁之间，主要临床表征包括夜盲（凝视伴严重夜盲症和眼球震颤）、进行性视野缺失和中心视力丧失。符合世界卫生组织（WHO）失明诊断标准（双等位基因RPE65突变）的患者比例随年龄增长而增加，40岁后达到100%。RPE65基因突变相关视网膜病变引起的严重和早期视力丧失，也可能会造成语言、社交和行为等其他功能的发育延迟。

HG004注射液是一种新型眼科基因治疗在研药物，旨在用于治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变。基于相同剂量的HG004和腺相关病毒血清型2（AAV2）的临床前比较研究显示，单次注射后第17周，Rpe65基因敲除小鼠模型中的小鼠视网膜功能恢复分别提高了67.6%（HG004）和35.8%（AAV2产品）。与AAV2相比，HG004显示出更好的视网膜色素上皮（RPE）转导效率，并有望减少载体总剂量，从而降低AAV载体相关免疫原性或眼部不良事件的风险。

根据辉大基因新闻稿介绍，该公司将启动一项多国、多中心、多队列、剂量探索性研究，将在RPE65视网膜病变成人及儿童患者中进行。在不同国家将采用同一主方案。本研究的目的为评估HG004单次注射至52周的安全性、耐受性、有效性和长期临床耐受性，主要终点包括不良事件、特定实验室检查和眼科检查。这项研究还将通过多亮度移动测试（MLMT）来评估视觉功能，受试者将在不同的光照水平下进行移动测试。在主要研究阶段完成后，受试者将继续在HG004的长期随访研究中接受评估。

“HG004初步展现出了成为颠覆性疗法的潜力，有望优于AAV2介导的基因替代疗法，我们对此感到非常兴奋和期待。”辉大基因联合创始人、首席科学顾问杨辉博士表示，“为了模拟RPE65基因突变相关性视网膜病变患者的视网膜表型和功能，我们独立开发了Rpe65基因敲除小鼠模型。大量的临床前研究表明，HG004在小鼠的RPE层转导效率和视力恢复显著优于AAV2。”

“我们获得了高质量的临床前数据来支持我们计划开展的国际多中心临床试验。HG004的起始有效剂量远低于现有已批准上市的AAV2-hRPE65（LUXTURNA）基因治疗产品，并且需要注射到视网膜中的体积更小。”姚璇博士表示，“2022年底，我们在中国启动了一项研究者发起的临床试验（IIT）。临床数据初步显示，在单次注射HG004后的7天内，低剂量HG004（载体剂量大约是已上市的AAV2-hRPE65基因治疗产品的1/25）已经使得原本即将完全失明的患者视力有了明显实质性恢复。”