哈佛等新研究揭示肝因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用

2月7日，来自慕尼黑蒂宾根大学和德国糖尿病研究中心的Norbert Stefan，以及哈佛医学院的Morris F. White及其同事从细胞代谢的角度出发，确定了具有不同胰岛素抵抗病理机制的脂肪肝患者的亚型，并且这一对肝因子的研究可能有助于将来发现其他脂肪肝亚型。相关研究论文“The role of hepatokines in NAFLD”发表在《Cell Metabolism》上。

非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病不仅是胰岛素抵抗的结果，也是胰岛素抵抗和主要非传染性疾病（NCD）的重要原因。非酒精性脂肪性肝病与内脏肥胖的密切关系掩盖了内脏肥胖引起的脂肪肝作为胰岛素抵抗和非传染性疾病的主要病理机制的作用。为了克服这一限制，类似于脂肪因子的概念，科学家们在2008年引入了术语肝因子来描述肝因子胎管-A在新陈代谢中的作用。从那时起，测试了其他几种肝因子对新陈代谢的影响。

葡萄糖、果糖和饱和脂肪的摄入增加会诱发肝脏新生脂肪生成、脂肪组织和肝脏的亚临床炎症以及脂肪组织、肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗。这些生活方式还伴随着2型糖尿病的风险增加，其中胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，从而促进肝新生脂肪生成，而进行性β细胞功能障碍加重高血糖症。此外，增加的游离脂肪酸（FFA），促炎细胞因子，神经酰胺和脂肪组织中脂肪因子分泌失调有助于增加肝脏中的脂质储存。

在过去十年中，科学家在确定非酒精性脂肪性肝病发病机制的主要机制方面取得了很大进展。然而，关于是什么将简单的脂肪变性发展为严重形式的非酒精性脂肪性肝病仍然知之甚少。

研究结果

研究人员首先强调了肝因子（从肝脏释放的蛋白质）的失调。然后，他们通过关注肝因子相关的器官串扰来讨论与非酒精性脂肪性肝病特别相关的2型糖尿病和心血管疾病的病理机制。他们提出了如何确定主要的肝因子和脂肪因子（从脂肪中释放的蛋白质）来识别NAFLD患者的亚型，以便在临床实践中更好地实施精准医学。

脂肪肝影响2型糖尿病和心血管疾病起源的机制

Norbert Stefan教授说：“我们发现肝因子胎管-A越来越多地由脂肪肝产生，并且它强烈预测2型糖尿病和心血管事件的发病率。我们还确定了胎管-A细胞作用促进胰岛素抵抗，亚临床炎症和胰岛素分泌损害的机制”。

莫里斯怀特（Morris White）教授补充说：“我们发现了另一种重要的肝因子，它越来越多地由脂肪肝产生卵泡抑素。我们发现了上调肝脏中卵泡抑素产生的机制，并确定了卵泡抑素增加葡萄糖水平和胰岛素抵抗的机制。在大型人类队列研究中，我们还发现卵泡抑素与2型糖尿病风险增加有关。”

研究意义

目前，非酒精性脂肪性肝病已成为一种流行病，就像其他非传染性疾病（NCD）一样，包括肥胖，糖尿病，心血管疾病以及肥胖和糖尿病相关的癌症。

NAFLD在很大程度上与代谢疾病的发展互为因果，这两种病理生理学联系都具有很高的临床相关性。确定代谢性疾病的机制，这些机制促进肝脂肪变性和NAFLD进化为严重肝脏疾病：如晚期纤维化和肝硬化，并且可能会揭示预防肝脏相关发病率和死亡率的新策略。

另一方面，NAFLD患者的心脏代谢死亡风险是肝脏相关死亡率的两倍。因此，识别心脏代谢病理生理学的NAFLD相关疾病机制可能揭示降低危及生命的心脏事件风险的新策略。