肝癌放化疗耐药难题有新突破

肝癌具有高发病率、高死亡率特点，居我国恶性肿瘤死亡第二位。近日，武汉大学人民医院肿瘤中心领衔多学科专家团队，在国际药学期刊《Drug Resistance Updates》（中科院1区，IF=22.84）在线发表题为《FOXK2通过促进核苷酸从头合成影响肿瘤细胞的化疗应答》的研究论文。该研究揭示了核苷酸从头合成通路在肝癌中的全新调控机制，报道转录因子FOXK2直接调控核苷酸从头合成相关基因的转录，并与癌症（特别是肝癌）的发生发展以及放化疗耐药密切相关。该项研究为解决临床上肝癌放化疗耐受难题提供了新的理论基础。

肿瘤是全球发病率和死亡率的主要原因。肿瘤耐药性会导致放化疗疗效下降，已成为肿瘤治疗的主要障碍，克服耐药性是当前肿瘤治疗的主要目标。武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌教授介绍，肝癌分为原发性肝癌和由其他实体肿瘤转移后所引发的继发性肝癌。原发性肝癌起源于肝组织，其中常见的为肝细胞癌，约占整体原发性肝癌的90%。肝细胞癌的一个典型特征是基因组不稳定，容易造成复发和耐药，但其背后的分子机制尚不清楚。

核苷酸从头合成途径在肝癌里过度激活的分子机制不明，是本领域里的学科前沿。前期研究表明，核苷酸从头合成途径的异常激活与HCC的基因组不稳定密切相关，并直接影响肝癌的发生、发展、复发和耐药。

基于此，武汉大学人民医院肿瘤中心、肝胆外科、胸外科等学科组建多学科协作组，研究揭示了核苷酸从头合成通路在肝癌中的全新调控机制，发现转录因子FOXK2能直接调控多个核苷酸从头合成相关基因的转录。PIAS4-FOXK2信号轴异常激活与肝癌发生、病人预后和化疗耐药密切相关，研究组利用新鲜肝癌组织及对应的癌旁组织样本证实这一点。研究结果还显示，转录因子FOXK2有望成为新的肝细胞癌诊断和放化疗应答标志物，核苷酸从头合成通路抑制剂有望成为新的肝癌放化疗增敏剂。

武汉大学第一临床学院博士生李营歌、硕士生陈洁和武汉大学人民医院肝胆外科汪斌教授为本文共同作者，武汉大学人民医院肿瘤中心副主任姚颐教授、中国工程院院士于金明和裴华东教授为共同通讯作者。武汉大学人民医院肿瘤中心为作者单位和通讯作者单位。《Drug Resistance Updates》由Elsevier出版,旨在跟踪癌症耐药研究的新动态，报道克服肿瘤耐药的新方法，在医学/药学领域有着巨大的影响力。

据悉，武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌/姚颐团队已在肿瘤病因学和肿瘤治疗应答机制领域里深耕多年，在《Nature Communications》、《Molecular Cell》、《EMBO Journal》、《Advanced Science》等杂志发表了多篇高质量论文。本文是该团队在肿瘤耐药领域的又一次突破。