新研究证实：新辅助免疫治疗显著改善对结直肠癌的长期疗效

随着饮食结构和生活习惯的改变，结直肠癌在我国的发病率逐步升高。据统计，仅2020年，我国新患结直肠癌患者就为55万，占新确诊癌症人数的12.2%；而在所有的结直肠癌中，错配修复蛋白缺陷或微卫星高度不稳定结直肠癌约占10%-15%。如何提高这部分人群治疗效果、生存率等，一直是临床医学所聚焦的问题。

由中山大学肿瘤防治中心教授丁培荣、张晓实、潘志忠领衔的多中心团队在前期结直肠癌免疫治疗研究基础上，联合云南省肿瘤医院教授李云峰及张旋博士、中山大学附属第六医院教授肖健及曹泰源，共同开展了以PD-1抗体免疫治疗作为错配修复蛋白缺陷或微卫星高度不稳定非转移性结直肠癌新辅助治疗手段的多中心真实世界队列研究。

研究背景

错配修复缺陷(dMMR)或微卫星不稳定性高(MSI-H)结直肠癌(CRC)是一种特殊的结直肠癌亚型，其特点是肿瘤突变负担(TMB)较高、肿瘤新抗原较多、肿瘤浸润淋巴细胞密度较高。这些免疫原性特征使dMMR CRC成为对PD-1阻断治疗具有高度敏感性的“热肿瘤”。对于dMMR转移性CRC (mCRC)患者而言，抗PD-1治疗已被证明是非常有效的——具有高反应率和持续的无进展生存期，已成为新的治疗标准。

非转移性dMMR CRC通常表现为扩张性生长模式，并易于发展为大体积肿瘤。学界已做出多项努力来评估新辅助治疗的可行性；然而不幸的是，使用细胞毒性药物的新辅助治疗虽然能导致错配修复完整型CRC（mismatch repair–proficient CRC）的显著肿瘤降期治疗（tumor downstaging），但却未真正为dMMR CRC患者带来益处——FOxTROT试验表明，近四分之三的dMMR CRC在化疗6周后没有消退；且与术后化疗组相比，2年无复发生存期（relapse-free survival）并没有改善。更为不幸的是，一项评估错配修复（MMR）状态和化疗敏感性的研究表明，超过四分之一的dMMR CRC在新辅助化疗后出现进展。

PD-1阻断疗法治疗dMMR mCRC的成功促使人们尝试验证其在新辅助治疗中的有效性，但迄今为止数据有限。此外，这些研究受到一些共同的局限性——例如样本量小和缺乏长期随访等；尚不清楚PD-1抑制剂新辅助治疗是否能减少dMMR CRC患者的肿瘤复发并延长生存期。因此，本项研究旨在评估PD-1抑制剂新辅助治疗的有效性和可行性，并运用大量样本报告该人群的长期生存情况。

研究结果

研究纳入来自国内三家中心73名接受PD-1抗体新辅助免疫治疗的结直肠癌患者。结果显示，84.9%（62名）的患者获得客观缓解，其中23.3%为临床完全缓解采取观察等待策略。即便对于局部分期较晚的患者，客观缓解率也达到了84%。在接受手术的患者中，有近60%的患者获得病理完全缓解。平均随访了17.2个月后，中位无病生存期（DFS）和中位总生存期（OS）均未达到。

Response to PD-1 Blockade：

研究发现，错配修复蛋白缺陷或微卫星高度不稳定局部晚期结直肠癌通过PD-1抗体免疫治疗后，不仅能够获得显著的近期疗效（60%的病理完全缓解），而且也显著提高了远期生存，同时更好地保全了器官功能，近1/4患者达到肿瘤完全缓解而避免手术。在接受手术和达到完全缓解的患者中，两年肿瘤特异性无病生存率和总生存率均为100%。

研究结果显示，新辅助免疫治疗后，接受肿瘤切除的患者以及达到影像学完全缓解而接受观察的患者中，均未出现复发转移。而在以传统化疗药物作为新辅助方案的FOXTROT研究中，局部晚期错配修复蛋白缺陷或微卫星高度不稳定结直肠癌无论直接手术或接受新辅助化疗，术后复发转移率均达15%。因此，新辅助免疫治疗不仅可以降低肿瘤分期，而且可以降低复发转移率，改善长期生存。

美国威斯康星大学卡本癌症中心教授Dustin A. Deming评论说：“该研究强调了微卫星高度不稳定结直肠癌接受免疫检查点抑制剂治疗可能获得显著的治疗反应，而且毒性有限。如何利用这些结果以及其他已完成和正在进行的研究，将抗PD-1治疗纳入局部晚期结直肠癌的标准治疗，是一件令人振奋的事情。”