华西医院黄灿华团队研究发现癌症治疗新机制

2月23日，四川大学华西医院黄灿华研究团队在《Nature Communications》上发表论文“PHGDH arginine methylation by PRMT1 promotes serine synthesis and represents a therapeutic vulnerability in hepatocellular carcinoma”，揭示了PHGDH活性和丝氨酸合成的调节机制，并表明PHGDH甲基化是肝细胞癌（HCC）的潜在治疗脆弱性。

研究背景

癌细胞通常会重新编程代谢模式，以满足其生物质需求，以实现快速和可持续的生长。丝氨酸代谢在多种癌症类型中被激活，通过为大分子（如蛋白质、核苷酸和脂质）合成提供前体和用于甲基化反应的一次性碳单元，支持肿瘤生长和转移。此外，丝氨酸合成偶联一碳代谢产生谷胱甘肽（GSH）和NADPH，两种主要的内在抗氧化剂，以维持癌细胞中的氧化还原平衡。癌细胞中丝氨酸代谢所需的细胞内丝氨酸池可以通过细胞外输入或从头生物合成来补充。

近期已经有研究探索了丝氨酸代谢靶向策略，包括饮食丝氨酸/甘氨酸限制，丝氨酸合成抑制或每种策略的组合，并显示出对癌症治疗的有利效果。然而，丝氨酸合成在癌症中被调节的潜在机制在很大程度上仍然未知。

研究进展

新出现的证据表明，某些癌症（如透明细胞肾细胞癌（ccRCC））的代谢组学和转录组学谱之间存在异质性。为了研究肝细胞癌中代谢物与基因表达特征之间的关系，研究人员对29对肝细胞癌和邻近正常组织（队列1）进行非靶向代谢组学分析，并使用来自同一队列的27对组织进行RNA-seq分析。

代谢组学和转录组学谱的无监督主成分分析显示，肿瘤与正常样品几乎完全分离。通过代谢组学和转录组学分析，分别鉴定出肿瘤组织中与正常组织相比丰度差异的169个代谢物（增加78个，减少91个）。与以前的代谢组学研究一致，我们观察到三羧酸循环（TCA）中琥珀酸盐，富马酸盐和苹果酸水平降低，以及HCC组织中D-苯基乳酸和L-色氨酸水平相对于正常组织增加。差异代谢物的KEGG途径富集分析显示甘氨酸，丝氨酸和苏氨酸代谢，TCA循环，精氨酸生物合成以及丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢的改变。

令人惊讶的是，我们还观察到代谢组学和转录组学数据之间缺乏线性相关性。具体而言，十分之五的代谢途径显示代谢物丰度增加，但基因表达水平降低。这些结果表明肝细胞癌的代谢组学和转录组谱不一致。

PHGDH催化活性升高是HCC生长所必需的

研究意义

鉴于PRMT1介导的PHGDH甲基化在肝细胞癌生长中的关键作用，我们开发了一种治疗肽来阻断PHGDH甲基化。通过靶向PHGDH甲基化，该肽有效抑制丝氨酸合成，配合丝氨酸和甘氨酸限制抑制HCC生长，无明显副作用。总之，研究结果揭示了调节PHGDH活性和丝氨酸代谢的机制，并表示 PRMT1介导的PHGDH甲基化是肝细胞癌的潜在治疗靶点。