研究人员发现了结直肠癌细胞对化疗产生耐药性的机制

近日，外国团队在《Nature Communications》发表文章“Long-term platinum-based drug accumulation in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal cancer progression and resistance to therapy”，研究表明铂类化疗用于治疗晚期结直肠癌，积聚在癌细胞周围的健康细胞中，因此可以降低肿瘤对治疗的敏感性。

研究背景

如今，几乎50%接受化疗（CT）的癌症患者确实接受了全身性铂类药物治疗。尽管铂类药物通过DNA中的加合物和交联积累在根除癌细胞方面有效，但大量肿瘤能够通过原发性或获得性耐药绕过铂的细胞毒性作用。在结直肠癌（CRC）中，基于奥沙利铂的方案提供的生存率改善估计在 III 期不超过 20%，在 II 期局限性癌症患者中低于 5%。同样，起初对治疗有反应的转移性结直肠癌患者经常由于获得性耐药性的出现而影响疾病进展。

由于以上原因，阐明铂类治疗效果的决定因素对于提高癌症患者的护理标准至关重要。然而，分类系统和癌症遗传学的进步尚未转化为与铂类药物协同作用的有效治疗，并且迄今为止未能提供治疗反应的生物标志物。

铂对成纤维细胞的影响

研究人员能够证明成纤维细胞中铂的积累如何诱导某些基因的激活，这些基因与化疗和肿瘤进展的不良反应有关。其中，TGF-β蛋白将这些成纤维细胞重新定向以支持癌细胞的侵袭性和对治疗的抵抗力。从这个意义上看，奥沙利铂激活成纤维细胞可以产生对同一化疗的耐药机制。

目前没有预测性生物标志物对结直肠癌的化疗有益。本研究中对化疗前后约30名患者的分析表明，骨皮素水平是成纤维细胞中TGF-β活性的指标，并可作为化疗反应的有力标志物。事实上，在化疗前和化疗后骨膜素水平升高的患者中，治疗获益显著降低。因此，在临床前结直肠癌模型中，发现化疗对骨膜蛋白水平高的肿瘤效果较差。

因此，该研究的作者Jenniffer Linares博士指出：“我们已经发现了对铂类化疗耐药的机制，以及结直肠癌患者这种耐药性的标志物。根据Calon博士的说法，这表明在开发癌症治疗时考虑肿瘤微环境的重要性。化学疗法目前是根据它们对癌细胞的影响来评估的，而不是对形成肿瘤微环境并保护癌细胞的健康细胞的影响。”

寻找克服治疗耐药性的方法

研究人员现在正致力于开发一种新方法，以提高化疗在结直肠癌中的疗效。这项即将发表的新研究基于药物与防止成纤维细胞中铂积累的肽的组合。

Andrés Cervantes博士说：“这些发现强调了非癌细胞在化疗反应中的作用，并通过认识到敏感性和耐药性的多样性为精准肿瘤学铺平了道路对治疗的敏感性和耐药性，并对其采取行动，允许更个性化的患者护理。”

Clara Montagut博士补充道：“这项研究是了解为什么化疗在所有癌症患者中都以相同方式起作用以及如何预防或逆转耐药性的重要一步。这项工作对于证明癌症治疗不仅必须考虑癌细胞，而且必须考虑肿瘤中的健康细胞也至关重要。下一个关键步骤将是开发作用于癌细胞并调节微环境以支持肿瘤消除的药理学策略。”

研究意义

研究发现，奥沙利铂（oxaliplatin）在治疗停止后很长一段时间内主要被癌症相关成纤维细胞（CAFs）保留。因此，研究人员确定CAFs中的CT积累会增强TGF-β活性，导致多种因子的产生，增强癌症侵袭性。研究人员将骨皮蛋白确定为化疗活性的基质标志物，在共识分子亚型4（CMS4）肿瘤中内在上调，并且在治疗前或治疗后对治疗无反应的患者高度表达。总的来说，该研究强调了保留CT的CAFs支持癌症进展和治疗耐药性的能力。