兰州大学焦作义团队发现胰腺癌吉西他滨耐药的潜在机理

尽管小部分患者亚群受益于当前的靶向策略或免疫治疗，但吉西他滨仍然是胰腺癌(PC)治疗的一线药物。然而，吉西他滨耐药普遍存在，危及长期生存。

2023年2月24日，兰州大学焦作义团队在Gastroenterology（IF=34）在线发表题为“Targeting UBE2T potentiates gemcitabine efficacy in pancreatic cancer by regulating pyrimidine metabolism and replication stress”的研究论文，该研究结合蛋白质组学和代谢组学研究UBE2T对嘧啶代谢重塑的影响。该研究发现Ube2t缺失的自发性PC小鼠在吉西他滨治疗后具有明显的生存优势，临床患者中Ube2t水平与吉西他滨耐药呈正相关。在机制上，UBE2T催化RING1介导的p53泛素化，缓解RRM1和RRM2的转录抑制，导致不受约束的嘧啶生物合成和缓解复制应激。此外，利用类器官进行高通量化合物文库筛选，发现五烯丙基葡萄糖(PGG)是一种有效的UBE2T抑制剂和吉西他滨增敏剂。吉西他滨和PGG联合使用可降低PDX模型中的肿瘤生长，并延长自发性PC小鼠的长期生存期。

总之，该研究发现UBE2T介导的p53降解通过促进嘧啶生物合成和缓解复制应激赋予PC吉西他滨耐药性。这项研究提供了通过靶向UBE2T来提高PC生存率的机会，并开发了一种有前途的吉西他滨敏化剂。

另外，2022年5月25日，兰州大学焦作义、杨靖及兰州华帜天成生物科技王琦共同通讯（兰州大学第二医院秦龙、王龙、张俊昶、周辉年博士研究生为该文共同作者）在Science Advances在线发表题为“Therapeutic strategies targeting uPAR potentiate anti–PD-1 efficacy in diffuse-type gastric cancer”的研究论文，该研究将尿激酶型纤溶酶原激活物受体 (uPAR) 确定为 DGC 的潜在治疗靶点。该研究开发了一种新型抗 uPAR 单克隆抗体，该抗体靶向 uPAR 的结构域 II 和 III，并阻断尿激酶型纤溶酶原激活剂与 uPAR 的结合。该研究使用细胞系来源的异种移植物和患者来源的异种移植物小鼠模型表明，抗 uPAR 和抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的组合通过多种机制显著抑制肿瘤生长并延长生存期。此外，基于新型抗 uPAR 的 uPAR 嵌合抗原受体表达 T 细胞可有效杀死 DGC 患者来源的类器官，并在已建立的小鼠模型中表现出生存益处，尤其是与 PD-1 阻断疗法联合使用时。总之，该研究通过以独特的方式靶向 uPAR，为 DGC 治疗提供了一种新的可能性。

2021年5月14日，兰州大学焦作义及Sun Hui共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer”的研究论文，该研究报道HER2通过过度激活关键的HER2-SHCBP1-PLK1轴参与肿瘤发生，该轴驱动曲妥珠单抗敏感并在治疗上具有针对性。这些发现表明异常的有丝分裂HER2-SHCBP1-PLK1轴是曲妥珠单抗敏感性的基础，并提供了对抗胃癌的新策略。

胰腺癌(PC)是一种高度致命的恶性肿瘤，5年总生存率(OS)为10%。虽然新兴的靶向疗法或免疫疗法，如larotrectinib和pembrolizumab，使一小部分患者受益，但FOLFIRINOX和吉西他滨为基础的化疗方案仍然是PC治疗的主流。FOLFIRINOX与吉西他滨单药治疗相比具有更好的疗效，但代价是毒性增加。以吉西他滨为基础的化疗方案也广泛用于PC的治疗，特别是对于性能状态较差的患者。

一项III期临床试验报告，nab-紫杉醇联合吉西他滨可显著提高转移性PC患者的生存期。ESPAC-4研究和另一项III期临床试验显示，吉西他滨+卡培他滨(中位OS: 28.0个月)或吉西他滨+ nab-紫杉醇(无病生存期:16.6个月)可提高切除PC患者的生存期，这表明这些基于吉西他滨的方案可能是辅助治疗中不适合FOLFIRINOX的患者的选择。此外，吉西他滨联合nab-紫杉醇在新辅助治疗中具有足够的安全性和高R0切除率(85%)。然而，广泛的吉西他滨耐药仍然是一个挑战，因为它发生在大多数接受治疗的患者中，并危及长期生存。

吉西他滨耐药的多种分子机制已被提出，包括异常核苷转运、细胞凋亡和DNA修复。近期的研究发现嘧啶代谢重编程和复制应激缓解也有助于吉西他滨耐药。在吉西他滨耐药的PC细胞中，从头开始的嘧啶生物合成显著增加，这意味着嘧啶代谢重编程与吉西他滨耐药直接相关。此外，抑制嘧啶生物合成导致复制叉停滞，这表明嘧啶代谢重编程诱导的复制应激缓解赋予吉西他滨耐药性。核糖核苷酸还原酶亚基M1 (RRM1)和M2 (RRM2)是嘧啶代谢的限速酶，它们维持dNTP池的稳态，以有效地复制DNA。因此，进一步研究RRM1-和RRM2介导的嘧啶代谢和复制应激的调节机制对于克服吉西他滨耐药是有价值的。

文章模式图（图源自Gastroenterology）

泛素偶联酶E2T (UBE2T)是泛素化过程中的一种关键酶，对范可尼贫血途径至关重要，并协调DNA链间交联和停滞复制叉的修复。UBE2T在胃癌中的作用是通过泛素依赖降解而激活Wnt/β-catenin信号通路，并且UBE2T在多种实体肿瘤中过表达，特别是在PC中。生物信息学分析进一步揭示了UBE2T与嘧啶代谢通路相关。因此，研究人员假设UBE2T可能作为嘧啶代谢和复制应激的调节器，从而赋予PC吉西他滨抗性。

该研究发现UBE2T通过调节RRM1-和RRM2介导的嘧啶代谢重塑和复制应激反应，是PC吉西他滨耐药的驱动因素。UBE2T抑制剂和吉西他滨的联合使用显著降低了人PC类器官和PDX模型中的肿瘤生长，并显著提高了自发PC小鼠的存活率。这项研究提供了一种有前景的治疗策略，通过靶向UBE2T来对抗PC吉西他滨耐药。