北京生命科学研究所隋建华团队广谱抗癌药研究取得新突破！

近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院隋建华实验室在《Nature Biomedical Engineering》杂志发表了关于CD98抗体疗法的重要成果。

此研究将抗体工程学与特异性靶向肿瘤微环境中抗原的概念结合起来，不仅对CD98抗体在癌症治疗中的应用具有重要推动作用，还为靶向其他广泛表达的肿瘤相关抗原的抗体研发和改造提供了一条清晰的路径。

研究背景

1997年，利妥昔单抗（Rituximab）首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，作为针对肿瘤特异性抗原或者肿瘤相关抗原的单克隆抗体，已发展成为治疗多种癌症类型重要、成功的手段之一，被业内人士称作癌症治疗新“魔弹”。

CD98是一种在多种血液及实体瘤中高表达的肿瘤相关抗原，由于它在肿瘤发生、发展以及转移中发挥着重要作用，被称为癌症的“帮凶”。因此，药物研发机构在开发新的癌症药物时，把它视为潜在靶标。

但是，CD98在多种组织中都有广泛表达。并且，CD98本身与骨髓中造血干细胞的增殖和再生能力密切相关。在治疗中，如何避免出现针对正常组织的靶向副作用成为当前开发CD98抗体疗法的一大难题。

研究过程

研究者首先通过人源噬菌体抗体库筛选，获得了一株具有高效广谱抗肿瘤活性的抗人CD98抗体，S1-F4。S1-F4杀伤肿瘤细胞不是依靠影响CD98生理功能，而是依赖其Fc与巨噬细胞上的 FcγRs结合诱导的ADCC和ADCP功能。进一步实验显示在免疫健全小鼠中，树突状细胞和CD8 T细胞也是S1-F4发挥抗肿瘤功能所必需的，说明S1-F4治疗可以链接先天免疫系统和适应性T细胞免疫系统攻击肿瘤细胞，进而诱导长期免疫记忆。

然而在CD98人源化小鼠中，S1-F4大量结合在高表达CD98的肾脏中，并由于抗原介导的抗体清除表现出极短的半衰期。

为了合理改造S1-F4，研究者首先解析了S1-F4/CD98的晶体结构。基于晶体结构信息，定向增加结合表位中组氨酸(H)和天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)的相互作用，逐步获得了具有良好pH依赖性的抗体H15L54（图1）。

a. ELISA分析S1-F4、S1-F4 Y97E和H15L54与CD98在pH 6.5和pH 7.4条件下的结合

b.模型指示H15L54和CD98间存在4对H-D/E相互作用。

相比于S1-F4，H15L54展现了显著提高的肿瘤选择性、药代动力学性质和抗肿瘤活性（图2）。

a. CD98人源化小鼠注射Cy7标记的S1-F4或H15L54后不同时间点抗体在多种组织中的富集情况。

b. CD98人源化小鼠注射不同剂量S1-F4或H15L54后的抗体血药浓度变化。

c. S1-F4和H15L54在荷载EL4-hCD98的CD98人源化小鼠中的治疗效果。

研究意义

综上，隋建华团队的研究不仅获得了具有广谱抗肿瘤活性的CD98抗体，还解析了该抗体的作用机制及其晶体结构，进而成功地开发出pH依赖性CD98抗体，实现了对肿瘤组织的有效靶向，规避了抗体与正常组织结合引发的半衰期短和潜在安全性风险等问题。此研究将抗体工程学与特异性靶向肿瘤微环境中抗原的概念结合起来，不仅对CD98抗体在癌症治疗中的应用具有重要推动作用，还为靶向其他广泛表达的肿瘤相关抗原的抗体研发和改造提供了一条清晰的路径。