波士顿癌症研究所新发现！这种蛋白成为结肠癌免疫治疗新靶点

近日，美国马萨诸塞州波士顿癌症研究所的PRATYUSHA BALA 研究团队在《Science Advances》上发表了一篇题为Aberrant cell state plasticity mediated by developmental reprogramming precedes colorectal cancer initiation的论文，该研究使用小鼠模型和称为患者衍生器官的肿瘤模型，他们发现细胞经历了一种分子时间旅行，将它们恢复到胚胎状态。研究人员还发现，这种分子时间旅行依赖于一种叫做Sox9的蛋白质，在小鼠模型中阻断Sox9可以防止腺瘤形成，使细胞成熟，并导致癌症前期细胞的死亡。Dana-Farber Sethi实验室的这项研究和过往研究表明，Sox9蛋白质是结肠直肠癌的一个有希望的治疗新靶点。

研究背景

正常情况下，结肠内壁形成一系列陡峭的山峰和山谷。在山峰的表面，是功能性的结肠细胞，完成器官的吸收和分泌工作。山谷深处是不断更新功能细胞的干细胞。来自Dana-Farber癌症研究所的新研究发现，在癌症开始之前，这些山谷中的细胞经历了一次转变。

他们使用小鼠模型和称为患者衍生器官的肿瘤模型，发现细胞经历了一种分子时间旅行，将其恢复到胚胎状态。成年人沉默的胚胎基因被不恰当地开启，这使细胞具有很大灵活性。但是，它们不是产生迁移到表面的功能细胞，而是产生不成熟的无功能细胞，这些细胞聚集在一起良性生长，称为腺瘤。随着时间的推移，这些腺瘤可能会癌变。超过80%的结肠直肠癌表现出与这种分化受损的不成熟状态相关的突变迹象。

研究人员还发现，这种分子时间旅行依赖于一种叫做Sox9的蛋白质，在小鼠模型中阻断Sox9可以防止腺瘤形成，使细胞成熟，并导致癌症前期细胞的死亡。这项工作建立在Dana-Farber Sethi实验室之前的研究基础上，该研究表明人类结肠癌依赖于Sox9。

促使分子时间旅行发生的Sox9蛋白能导致结肠直肠癌

研究过程

细胞状态可塑性，是胚胎的一个关键细胞特征，允许在发育过程中进行组织和成人体内平衡，从而实现组织修复和再生。不受限制的细胞可塑性是肿瘤发生、分子异质性和对治疗的次优反应的基础。

为了研究异常细胞状态可塑性的分子基础，研究人员使用了两种基因工程和两种致癌物诱导的肠道肿瘤小鼠模型。基因工程小鼠在他莫昔芬诱导Lgr5条件性缺失后在小肠中形成数百个腺瘤。相比而言，来自Lgr5的腺瘤和干细胞基因的mRNA表达升高，包括Sox9,而这与已知生物学一致。相反，吸收谱系和分泌谱系的分化肠细胞标记物在肠腺瘤中下调。

接下来，他们评估了致癌物诱导的小肠和结肠肿瘤病变的两种小鼠模型，以了解 Sox9 激活和分化受损是否是癌症起始过程中的普遍事件，可以通过体内随机诱变来实现。为了表征导致分化受损的转录程序，他们对Lgr5 Cre进行了单细胞 RNA-seq (scRNA-seq) ；Apc f/f；R26 tdT遗传建模。

通过使用组织病理学分析、单细胞转录组学、染色质可及性测定和不同小鼠模型和人类标本中的类器官实验来表征肠道肿瘤的关键早期分子事件，揭示了发育重编程是支持异常细胞状态可塑性的重要早期步骤癌症的形成。

研究意义

大约80%的结肠直肠癌带有中断细胞分化的突变，导致未成熟的癌前细胞的积累。然而，这些见解并未产生临床有效的药物。这项研究着眼于突变出现之前发生的事情，不仅发现了可以引发癌症的胚胎重编程的证据，而且还发现了一种蛋白质Sox9, 它可以促进这种重编程。这表明，Sox9是很有希望的结肠直肠癌治疗新靶点，它为结肠直肠癌患者带来了福音。