【Nature子刊】华盛顿大学王艇团队发现癌症免疫治疗新靶点

近日，圣路易斯华盛顿大学医学院王艇教授在【Nature Genetics】上发表了一篇题为“Pan-cancer analysis identifies tumor-specific antigens derived from transposable elements"的文章。文章揭示研究人员在转座因子（TEs)中发现了一个潜在的癌症免疫治疗新靶点。

在该研究中，研究人员使用了癌症基因组图谱(TCGA), 这是一个包含超过2万个癌症样本的数据库，涵盖33种不同的癌症类型和675种癌细胞系。这篇论文主要讨论了存在于人类基因组中但经常处于休眠状态的转座因子。

研究背景

转座因子，顾名思义，是可以将自身插入到其他基因中的DNA片段。由于转座因子既能给基因组带来新的遗传物质，在某些情况中又能像一个开关那样启动或关闭某些基因，并常使基因组发生缺失、重复或倒位等DNA重排，所以它与生物演化有密切的关系，并可能与个体发育、细胞分化有关。

经典的例子是逆转录病毒，它将一些遗传密码整合到宿主的基因组中。在基因复制过程中，癌症允许这些休眠的转座因子重新获得它们在癌细胞内的转座力，并驱动非典型转录物的表达，这些转录物有时可以在肿瘤样本中高度表达和广泛共享。

正因如此，研究人员在不同类型的肿瘤中发现98%的肿瘤中整合了转座因子，并发现这些转录物具有产生良性组织中不存在的新肽的潜力。这表明它带来了一种针对不同癌症类型肿瘤的新方法。

研究过程

研究团队首先开发了一个新的算法TEProF2（TE Promoter Finder 2），用于从转录组数据中识别从转座子开始拼接到基因的嵌合转录本（TE-gene chimeric transcripts，TETs）。

然后，他们把TEProF2应用到TCGA数据库中的10357个肿瘤和729个病人正常组织样本上，以全面剖析这些转录本在33种癌症类型中的表达。

后续通过分析TETs在GTEx中11686个正常组织样本中的表达，筛选出2297个癌细胞特异的TE-基因嵌合转录本（tumor-specific TE-gene chimeric transcripts，TS-TETs）。这些转录本中有1068个被预测能编码嵌合蛋白或移码突变蛋白（tumor-specific TE-gene chimeric proteins，TS-TEPs）。因为这些蛋白是肿瘤特定转录本所翻译的，因此它们具有可以作为免疫疗法靶标的极大潜能。

随后，研究团队利用CPTAC提供的肿瘤蛋白质谱数据成功确认TS-TEPs在乳腺癌和卵巢癌肿瘤样本中的存在。此外，他们利用4个细胞系生成HLA-pulldown质谱数据，并从中识别到来自TS-TEPs的抗原。

除了被呈递为抗原来激活免疫反应外，转座子与膜蛋白的嵌合蛋白可以标记在癌细胞外表面，从而作为免疫或靶向疗法针对的对象。作者利用了质谱、商业可购以及定制抗体来评估膜结合TS-TEPs的存在。

一项针对癌症的分析发现了减少肿瘤的癌症靶点

研究意义

综上所述，该研究通过开发新的算法，从大数据中深入剖析了TE基因嵌合转录本在33种不同癌症类型的表达，强调了它们作为癌症靶点的可能性，并为免疫疗法及肿瘤疫苗开发提供了大量可针对的潜在靶标。