厦门大学刘文团队再发文联合生命科学学院共同揭秘乳腺癌治疗新靶点

继4月3日厦门大学刘文/叶峰团队发文揭示一种环状RNA促进ERα阳性乳腺癌进展的新机制后，4月12日，厦门大学药学院刘文教授团队又与生命科学学院欧阳高亮教授研究团队合作，在《Cell 》子刊《Developmental Cell》上发表了题为“ER-localized JmjC domain-containing protein JMJD8 targets STING to promote immune evasion and tumor growth in breast cancer ”的研究成果。该研究揭示了一种定位于内质网 (ER) 的JmjC 结构域蛋白 JMJD8，通过干扰STING-TBK1的相互作用抑制下游I型干扰素信号通路激活，促进肿瘤免疫逃逸的功能和分子机制。同时发现抑制JMJD8能有效增强化疗和免疫检查点抑制剂对乳腺癌的治疗效果。该研究成果为乳腺癌治疗提供了新的治疗靶点和联合用药策略。

研究背景

干扰素基因刺激蛋白（STING，也称为 TMEM173、MPYS 和 MITA）介导的I 型干扰素(IFN)信号通路已被证明在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。在这里，研究人员证明了一种内质网 (ER) 定位的 JmjC 结构域蛋白 JMJD8 抑制 STING 诱导的 I 型 IFN 反应，从而促进免疫逃避和乳腺肿瘤发生。

从机制上讲，JMJD8 与TBK1竞争与 STING 结合，阻断 STING-TBK1 复合物形成并限制 I 型干扰素和干扰素刺激基因 (ISG) 表达以及免疫细胞浸润。JMJD8的敲除提高了化疗和免疫检查点疗法在治疗人和小鼠乳腺癌细胞衍生的植入肿瘤中的功效。临床相关性突出表现在JMJD8在人乳腺肿瘤样品中高度表达，其表达与I型IFN和ISGs以及免疫细胞浸润呈负相关。

总的来说，研究发现 JMJD8 调节 I 型 IFN 反应，靶向 JMJD8 会触发抗肿瘤免疫。

研究过程

研究团队通过针对含有 JmjC 结构域的去甲基化酶家族的 siRNA 筛选，将 JMJD8 鉴定为 STING 诱导的 I 型 IFN 激活的阻遏物。证明了 JMJD8 是一种 ER 跨膜 (TM) 蛋白，其正确定位取决于信号肽 (SP) 和 TM 域 (TMD)。它通过与 TBK1 竞争与 STING 的 C 末端结合来抑制 STING 诱导的 I 型 IFN 和 ISG。JMJD8 敲低触发抗肿瘤 T 细胞免疫并抑制体内乳腺癌细胞生长。

进一步，研究团队通过小鼠成瘤模型证明敲低JMJD8激活I型干扰素信号通路促进了CD8+ T细胞的免疫浸润，进而提高了化疗药物Etoposide和免疫检查点抑制剂anti-PD-L1抗体的抗肿瘤效果。JMJD8的临床相关性突出表现在JMJD8在乳腺癌中高表达，其表达与I型IFN和ISG以及免疫细胞浸润呈负相关。

模式图：乳腺癌中高表达的JMJD8通过抑制STING-TBK1复合物从而抑制I型干扰素信号通路和抗肿瘤免疫反应，终促进肿瘤生长

研究意义

综上，该研究揭示结构域蛋白 JMJD8，能够促进肿瘤免疫逃逸。同时，研究发现JMJD8能有效增强化疗和抑制剂对乳腺癌的治疗效果。该研究成果为乳腺癌治疗提供了新的治疗靶点和联合用药策略。

厦门大学刘文团队再发文 联合生命科学学院共同揭秘乳腺癌治疗新靶点

厦门大学刘文团队再发文联合生命科学学院共同揭秘乳腺癌治疗新靶点