中南大学周智广等团队合作发现糖尿病治疗新策略

近日，中南大学周智广联合英国伦敦玛丽女王大学Richard David Leslie共同在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了一篇题为“Combination therapy with saxagliptin and vitamin D for the preservation of β-cell function in adult-onset type 1 diabetes: a multi-center, randomized, controlled trial”的研究论文。该研究进行了一项多中心、随机、对照试验，以评估单独沙格列汀和沙格列汀联合维生素 D 作为成人发病自身免疫性 1 型糖尿病的辅助疗法对 β 细胞的保护作用。

研究背景

1 型糖尿病被认为是一种异质性疾病，这种异质性的一个特征是成人发病的 1 型糖尿病在免疫遗传学上不同于儿童发病的疾病，表现较轻，代谢功能障碍的病程较长。此外，成人发病的 1 型糖尿病是该病常见的形式，通常表现为不依赖胰岛素，导致经常被错误分类为成人发病的 2 型糖尿病；那些起初不需要胰岛素但伴有糖尿病相关自身抗体的病例被称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (LADA)。

所谓的 LADA 是成人发病 1 型糖尿病常见的亚型，约 1000 万中国人受到影响。据估计，全球发病率正在逐渐增加。大多数成人发病 1 型糖尿病的流行病学研究发现与男性发病优势轻微关联。鉴于包括 LADA 在内的自身免疫性成人发病糖尿病与严重微血管疾病等并发症的风险增加相关，并且即使保留少量的 β 细胞分泌功能也可以预防继发性并发症，因此对此类病例进行适当的治疗至关重要。

沙格列汀是一种二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂，目前在包括中国在内的超过 66 个国家广泛用作 2 型糖尿病的口服降血糖药。在一项初步研究中，研究人员展示了 DPP-4 抑制剂作为胰岛素治疗辅助手段的潜在益处。此外，之前基于非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠模型的研究表明，DPP-4 抑制剂可以限制胰岛炎，通过降低自身免疫来改善胰岛移植物的存活时间，并且对具有DPP-4酶活性的跨膜糖蛋白的T细胞有有益作用。此外，鉴于维生素 D 在与 1 型糖尿病相关的代谢和免疫网络中的多重调节作用，特别是通过维生素 D 受体对 β 细胞存活的关键转录作用，维生素 D 可能具有保护作用。

研究过程

研究人员进行了一项多中心、随机、对照试验，以评估单独沙格列汀和沙格列汀联合维生素 D 作为成人发病自身免疫性 1 型糖尿病的辅助疗法对 β 细胞的保护作用。

在这项 3 组试验中，301 名参与者被随机分配接受为期 24 个月的常规治疗（二甲双胍加或不加胰岛素）或辅助沙格列汀或辅助沙格列汀加维生素 D 到常规治疗。主要终点是空腹 C 肽从基线到 24 个月的变化。次要终点包括 2 小时混合膳食耐受性测试中 C 肽水平的浓度-时间曲线下面积 (AUC)、血糖控制、每日总胰岛素使用量和安全性。沙格列汀加维生素 D 组和沙格列汀组 ( P = 0.26)未达到主要终点（P = 0.18) 。然而，与常规疗法相比，沙格列汀加维生素 D 组 24 个月至基线的 2 小时 C 肽 AUC 下降较少（-276 pmol/L 对比 -419 pmol/L；P = 0.01），而不是与单独使用沙格列汀的程度相同（-314 pmol/L；P = 0.14）。

值得注意的是，对于谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA) 水平较高的参与者，沙格列汀加维生素 D 组的 β 细胞功能下降远低于常规治疗组（P = 0.001）。尽管所有组的血糖控制相似，但两个积极治疗组的胰岛素剂量均显着低于常规治疗组。

沙格列汀联合维生素D治疗的亚组分析

研究意义

综上，在常规治疗方案中加入口服沙格列汀和维生素 D 可改善成人发病 1 型糖尿病患者的胰腺 β 细胞功能丧失，尤其是 GADA 水平高的患者。这项大规模试验证明了一种有效且新颖的方法，可以拓宽成人发病 1 型糖尿病（包括 LADA）病例的当前治疗策略，并为精准医学治疗该疾病提供了额外的证据。