浙江大学郑敏及赵永超团队发现肝癌的潜在治疗新靶点

2023年4月，浙江大学郑敏及赵永超团队在《Cell Death & Differentiation》在线发表了研究论文，该研究的目的是检查肝癌中TRAF2的潜在失调及其生物学功能，并阐明其潜在机制，从而验证TRAF2是一个有吸引力的肝癌靶点

研究背景

肝细胞癌(HCC)是全球第四大癌症死亡原因。导致HCC发生发展的确切机制尚不清楚。研究表明，几种重要的细胞信号通路，包括泛素-蛋白酶体系统、核因子κB (NF-κB)通路、自噬通路等都参与了HCC的发生发展。对这些信号通路中关键分子的研究可能有助于阐明肝脏肿瘤发生的机制，从而发现、验证并终开发出有效治疗HCC的靶向治疗方法。

TRAF2是一种重要的衔接蛋白，参与多种信号通路，尤其是NF-κB通路，与癌症发展密切相关。之前的研究表明，TRAF2是胶质母细胞瘤和肺癌的有吸引力的放射致敏靶标。然而，TRAF2在肝细胞癌发展中的作用似乎存在争议。

TRAF2

尽管TRAF2参与多种肿瘤，但其在肝癌中的作用尚不明确。然而，近期的一项研究报道，肝实质细胞中受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)和TRAF2的联合基因缺失促进了HCC的发展，表明TRAF2具有积极作用。

在这项研究中，研究人员揭示了TRAF2在肝癌细胞中的作用。他们发现TRAF2在人肝癌组织中高度过表达，高TRAF2表达与HCC样本的病理特征较差有关，尤其是肿瘤分级以及患者生存率低。TRAF2的生物学表征表明，TRAF2耗竭在体外细胞培养和体内异种移植模型中均显着抑制了肝癌细胞的生长和存活。综上所述，研究结果表明，TRAF2在肝癌细胞的生长和存活中起着促进作用。

p62

研究试图鉴定与TRAF2相互作用的潜在蛋白，以阐明TRAF2调节肝癌细胞生长和存活的机制。这一努力导致了p62作为候选物质的发现。

除了在自噬通路中发挥作用外，p62也是一个参与细胞死亡、增殖和氧化应激反应的多功能信号调节因子。越来越多的证据表明，p62通过激活NF-κB信号，调节Keap1-NRF2和mTOR信号通路，以及自噬，在肝脏肿瘤发生中起着至关重要的促进作用。因此，p62似乎在HCC的发展中以一种环境依赖的方式发挥着复杂的作用。

研究还发现TRAF2在人HCC组织中蛋白和mRNA水平的表达均显著升高，这与HCC进展和患者生存不良呈正相关。TRAF2在体内和体外均能促进肝癌细胞的生长。总之，该研究提出了一种靶向TRAF2/p62/mTOR轴治疗HCC的潜在策略。