如何治疗耐药细菌性角膜炎？特洛伊木马策略获突破

耐药细菌性角膜炎临床治疗非常棘手，目前仍然缺乏有效药物。近年来，CRISPR-Cas疗法、工程毒素、抗菌肽开始被用作抗菌药物，然而由于其免疫原性、脱靶等潜在风险限制了这些抗菌剂的转化应用。开发原创性基因治疗工具是解决此难题的新路径。

研究图示，在《先进材料》（Advanced Meterials）期刊发表的题为《Antisense Oligonucleotides Selectively Enter Human-derived Antibiotic-Resistant Bacteria through bacterial-specific ATP-binding Cassette Sugar Transporter》。本文图片由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院供图

日前，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院主任医师洪佳旭和苏州大学何耀教授、王后禹研究员等在《先进材料》（Advanced Meterials）期刊发表了题为《Antisense Oligonucleotides Selectively Enter Human-derived Antibiotic-Resistant Bacteria through bacterial-specific ATP-binding Cassette Sugar Transporter》（反义寡核苷酸通过ATP结合盒糖转运蛋白选择性治疗人源性耐药细菌的研究）的论文。

5月4日，该研究团队介绍，在这项新研究中，其利用细菌特异性ATP结合盒（ABC）糖转运体，通过将ASO搭便车到α(1-4)-糖苷连接的葡萄糖聚合物（GP）上，由葡萄糖聚合物和反义多核酸（asPNA）修饰的纳米颗粒组成的治疗药物（GP-SiNPs-asPNA）被选择性地内化到人类来源的多重耐药大肠杆菌（MDR E. coli）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中，并且显示出更高的摄取率（51.6%），远超传统对照组14%的效率。

这一策略可以特异性和有效地杀死几乎100%的抗生素耐药（ABR）细菌。此外，该治疗策略对细菌性角膜炎和眼内炎均有明显疗效。这一策略成功地将ASO技术扩大到了哺乳动物细胞以外的细菌中。

研究团队称，此次研究思路来源于“特洛伊木马”策略，人们常用“特洛伊木马”（Trojan Horse）来比喻在敌方埋下伏兵里应外合的活动。早在1980年代，科学家们提出了抗生素的“特洛伊木马”策略，将抗生素与铁载体结合，从而通过细菌的铁转运系统将抗生素转运到细菌细胞内。但目前还没有研究利用“特洛伊木马”策略将ASO选择性转运到细菌细胞中，此次研究则是一次突破。

此外，基于该团队开发的基因治疗与纳米材料创新融合递送平台，研究团队进行了“特洛伊”-生物发光探针（Trojan-BLI）对深处组织内天然细菌进行生物发光成像及光热治疗的临床前研究，首次将生物发光探针递送进细菌内部，实现活体细菌实时检测，实现高特异性和高灵敏度的近红外（NIR）成像。该成像系统能够对从细菌性眼内炎患者收集的含有十种病原体的人玻璃体进行体外生物发光成像，并对深层组织中的病原体进行光热治疗。

研究图示，在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊，研究论文题为《In vivo bioluminescence imaging of natural bacteria within deep tissues via ATP-binding cassette sugar transporter》。

这一研究成果也被研究团队发表在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊，研究论文题为《In vivo bioluminescence imaging of natural bacteria within deep tissues via ATP-binding cassette sugar transporter》（利用ATP结合盒糖转运蛋白实现深部组织自然源性细菌的生物发光成像）。

研究团队表示，建立前沿、系统的角膜病生物治疗平台是一个系统工程。围绕角膜病生物治疗的关键临床问题，复旦眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师从临床发现问题，再到实验室研究中与苏州大学何耀教授团队合作通过创新材料解决耐药菌问题，二者建立了闭环的科研协作模式，也将在未来积极探索真实世界临床应用可能。