Nature子刊：东南大学在肝癌抑制方面取得新进展！

5月3日，东南大学研究人员在《Nature：cell death & disease》上发表了名为“Downregulated liver-elevated long intergenic noncoding RNA (LINC02428) is a tumor suppressor that blocks KDM5B/IGF2BP1 positive feedback loop in hepatocellular carcinoma”的文章，研究人员称在抑制肝癌产生和恶化方面取得了新进展。

研究背景

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90%，是癌症造成相关死亡的第四大原因。80%的HCC患者主要分布在撒哈拉以南非洲和东亚，其主要危险因素是慢性乙型肝炎和黄曲霉毒素B1。其病理机制是复杂的，能彻底克服这种疾病的方法是阐明癌症的发病机制。目前全世界正在为实现这一目标而作出努力。肝癌的症状通常在患者达到晚期时才出现，包括腹痛、不明原因的体重减轻和食欲下降。虽然目前HCC的临床诊断方法得到了改进，但仍存在一些局限性，其早期诊断并不理想。因此，特异性预后生物标志物对于HCC的早期诊断和治疗至关重要。

研究方法

LncRNAs是一种长度为150 ~ 200个核苷酸的非蛋白编码转录物，在肝细胞癌（HCC）的发展中起着重要作用。随着新一代测序技术的发展，大量lncRNA被发现，它们可以作为致癌基因或肿瘤抑制因子。LncRNAs功能强大，类似于蛋白质，在HCC中可参与多种分子调控。与其他正常组织相比，有一类lncRNA在肝组织中高表达。因此，它们可以保持肝脏组织的特征。它们在HCC中的表达较低，因此它们的HCC相关功能可能具有抗癌作用。

表观遗传学是指通过表观遗传修饰(包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码rna和三维染色质组织)，在不改变DNA序列的情况下改变可遗传的遗传表达。RNA m6A修饰是较丰富的甲基化修饰，在RNA调控中起重要作用。

研究人员通过回顾性分析确定了下调LE lncRNA的预后价值，还探讨了下调LE lncRNA与肿瘤临床病理特征的相关性。作为下调的LE lncRNA，我们选择LINC02428来探索其在HCC中的抗癌功能。

LINC02428在肝组织中高表达，在HCC及其他正常组织中低表达。LINC02428也与良好的预后相关。LINC02428作为肿瘤抑制因子抑制HCC的生长和转移。此外，LINC02428被发现与IGF2BP1相互作用，并通过阻断IGF2BP1和KDM5B mRNA的结合来干扰KDM5B mRNA的稳定性。研究人员发现KDM5B与IGF2BP1的启动子区域结合以促进其转录，因此KDM5B和IGF2BP1之间的正反馈循环可能推动HCC的发展，这些分子有希望作为HCC的治疗靶点。

为验证风险模型的稳定性和准确性，基于中位风险评分的Kaplan-Meier生存曲线结果显示，低危组的预测生存时间显著长于高危组(图F)，建立一个随时间变化的ROC曲线来评估风险评分预测生存率的预测能力(图G)。结果显示该风险模型运行稳定。为了进一步证明风险模型的稳定性和准确性，通过单因素和多因素Cox回归分析，基于风险评分的预后模型可以独立预测HCC患者的预后(图H），并构建包含风险评分和临床病理特征的nomogram来预测1年、3年和5年的生存率。与临床指标相比，风险评分具有显著的预测能力(图L)。校准图显示了1年、3年和5年OS率的一致预测。结果表明，选定的6个下调LE lncRNA主要集中于免疫细胞调节，这进一步表明下调的LE lncrna可能在HCC的产生和发展中起着至关重要的作用。

研究意义

肝细胞癌(HCC)是一种常见的恶性肿瘤，在世界范围内死亡率高，预后差。研究人员报道了下调的LE LINC02428在肝细胞癌中的作用和机制，阻断KDM5B/IGF2BP1正反馈循环，不仅可以阻止肝细胞癌的发展，甚至还能从一开始就杜绝癌细胞的产生。