Cell子刊：脂肪肝通过细胞外囊泡促进癌症向肝脏转移

结直肠癌（CRC）是全世界范围内第三大常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，全世界每年约有90万人死于结直肠癌。肝脏是结直肠癌常见的转移部位，这是因为肠道和肝脏通过门静脉有独特的联系。肝脏特异性代谢和免疫微环境也支持结直肠癌的肝转移。70%的结直肠癌患者会发生肝转移，这是导致死亡的主要原因。

肥胖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是结直肠癌的重要危险因素。全世界有超过6.5亿成年人肥胖，NAFLD患病率的增加也与肥胖流行有关。越来越多的流行病学证据表明，脂肪肝增加了结直肠癌肝转移的发生和结直肠癌肝转移灶切除后的局部复发，从而使预后恶化。同样，在结直肠癌肝转移动物模型中，脂肪肝通过改变肝脏炎症和免疫微环境来增强转移性肝肿瘤的生长。这些发现表明，由于脂肪肝肿瘤微环境（TME）的异质性，转移机制可能有所不同，这可能解释了不同患者对癌症治疗的不同反应。

因此，脂肪肝患者和非脂肪肝患者对肝转移的疾病处理可能不同。迫切需要了解脂肪肝患者癌症转移的分子机制，以有效地管理和针对性治疗这些患者。

2023年5月11日，西达赛奈医学中心的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Extracellular vesicles in fatty liver promote a metastatic tumor microenvironment 的研究论文。

该研究证明了脂肪肝中的肝细胞产生的细胞外囊泡（EV）通过miRNA促进致癌的YAP信号和免疫抑制微环境，进而促进结直肠癌肝转移的进展。

细胞外囊泡（EV）是由细胞分泌的纳米级囊泡，含有多种蛋白、脂质，以及miRNA，在多种生理代谢过程扮演重要作用。

在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，肝细胞来源的细胞外囊泡（EV）的产生随着miRNA含量的改变而增加。之前的研究表明，原发性肿瘤来源的EV可以转移到肝脏，促进转移前生态位的形成和促转移炎症反应。然而，肝脏中产生的EV，特别是在NAFLD条件下产生的EV，对形成易于结直肠癌肝转移的转移前肝脏微环境和促转移肝脏微环境的贡献尚未得到深入研究。

在这项新研究中，研究团队发现，脂肪肝会产生含有促癌性miRNA的的细胞外囊泡（EV），并创造一个易发生结直肠癌肝转移的转移前肝脏微环境和促转移肝脏微环境。

研究结果显示，脂肪肝上调Rab27a表达，进而促进肝细胞产生EV。在肝脏中，这些EV将调节YAP信号的miRNA（miR25、miR92、miR103）从肝细胞转移到癌细胞中，通过抑制LATS2来增强YAP活性。在结直肠癌肝转移伴脂肪肝中，YAP活性升高，通过产生CYR61，诱导M2巨噬细胞浸润，促进癌细胞生长和免疫抑制微环境。

这些结果表明，脂肪肝诱导的EV-miRNA、YAP信号和免疫抑制微环境促进了结直肠癌的肝转移。因此，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）可能会产生复杂的转移性肿瘤微环境（TME），进而促进结直肠癌的肝转移。而近年来全世界NAFLD发病率的增加可能解释了结直肠癌和肝转移患者对癌症治疗的不同反应。