北京大学发现糖尿病治疗新药血糖控制和减重方面疗效较高

日前，北京大学纪立农团队在知名期刊《Nature Medicine》发表了题为“Tirzepatide versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial”的研究论文，该项随机的3期试验旨在比较亚太地区(主要是中国)患者在使用稳定剂量的二甲双胍、联合或不联合磺脲类药物和T2D控制不充分的情况下，每周一次的tirzepatide (5mg、10mg和15mg)与每日一次的甘精胰岛素对血糖控制和体重的影响。

研究背景

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)都是参与血糖控制的肠促胰岛素激素。GLP-1受体激动剂是2型糖尿病(T2D)患者的有效治疗选择，它模仿GLP-1的作用，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空和降低食欲。GIP通过结合其在胰腺β细胞上的同源受体来增强餐后葡萄糖依赖的胰岛素分泌，并介导健康个体的大部分肠促胰岛素作用。GIP还能刺激血糖正常或低血糖状态下胰高血糖素的分泌，抑制异位脂质积累，改善能量代谢。

Tirzepatide是由39个氨基酸组成的多肽组成的GIP/GLP-1受体激动剂。它包含一个C20脂肪酸二酸部分，使其半衰期延长至约5天，因此可以每周给药1次。2022年，tirzepatide在美国、欧洲和日本被批准用于治疗T2D，全球和日本SURPASS试验的结果为其提供了支持。SURPASS试验的结果表明，与GLP-1受体激动剂(司美格鲁肽和度拉鲁肽)、德谷胰岛素和甘精胰岛素相比，tirzepatide在不同病程和接受不同背景治疗的患者中，在血糖控制和体重减轻方面提供了有临床意义的改善，并且具有良好的安全性。

基于这些发现，美国糖尿病学会(American Diabetes Association)和欧洲糖尿病研究学会(European Association for the Study of Diabetes)发布的新共识声明将tirzepatide归类为在控制血糖和减轻体重方面疗效较高的疗法。

研究结果

与SURPASS 1-5和SURPASS- j试验报告的结果一致，SURPASS- ap - combo试验证实了tirzepatide在以中国为主的亚太地区T2D患者人群中的疗效和安全性。本研究达到了主要终点，即第40周时每周1次10 mg和/或15 mg tirzepatide与甘精胰岛素相比的非劣效性。

研究结果还显示，与每日滴定的甘精胰岛素相比，每周服用5mg、10mg和15mg的替西帕肽能更好地控制血糖，HbA1c水平显著降低(- 2.24%至- 2.49%)，这与全球的exceed 1-5和两项日本的exceed试验(- 1.87%至- 3.0%)一致。接受替西帕肽治疗的患者HbA1c < 7%、≤6.5%和<5.7%的比例也更高，FSG下降幅度更大，餐后2小时血糖在治疗40周后降至接近正常值。在中国，先前的估计显示，接受治疗的T2D患者中，只有约49.2%的患者达到了HbA1c < 7%19的血糖控制目标，而本研究中接受替西帕肽治疗的患者中，这一比例为75-86%。此外，接受替西帕肽治疗的患者中，高达80.8%的患者达到了HbA1c < 7%的复合终点，没有体重增加，也没有临床记录的明显症状性低血糖或严重低血糖，这表明替西帕肽可以安全改善血糖控制。

除了减轻体重，替西帕肽还减少了腰围和BMI(与预期的甘精胰岛素增加相比)，并提供了其他代谢益处，包括更大程度地降低甘油三酯、总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C升高;收缩压和舒张压降低;降低ALT和AST水平以及UACR，这是已知的心血管疾病和非酒精性脂肪肝的危险因素。这些发现表明，替西帕肽可能对糖尿病合并症的长期预后有潜在的益处。

正如预期的那样，根据已完成的exceed试验的结果，胃肠道不良反应是本研究中替西帕肽常见的副作用，这与GLP-1受体激动剂的安全性一致。尽管与全球和日本的替西帕肽试验相比，胃肠道不良事件的发生率更高，但事件的严重程度和停药率与先前的报道一致，并且替西帕肽的治疗满意度增加，这表明这些不良事件不是治疗成功的障碍。

各组的体重变化，减肥目标的实现，BMI和空腹血脂

研究意义

该项3期SURPASS-AP-Combo试验的结果显示，在二甲双胍控制不充分的T2D患者中，每周使用tirzepatide可显著改善血糖控制。该研究还表明，tirzepatide的安全性与GLP-1受体激动剂类一致。

北京大学发现糖尿病治疗新药 血糖控制和减重方面疗效较高

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