上海交通大学熊华团队发现二甲双胍或为结直肠癌潜在免疫治疗策略

2023年5月18日，上海交通大学熊华团队在《Cancer Research》上在线发表题为“Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer”的研究论文，该研究通过单细胞RNA测序，发现二甲双胍重塑了CRC的免疫景观。研究强调了二甲双胍通过重编程色氨酸代谢作为T细胞抗肿瘤免疫的重要调节因子，表明它可能是治疗CRC的潜在免疫治疗策略。

研究背景

二甲双胍于1922年首次合成。1957年，法国医生Jean Sterne介绍了二甲双胍治疗成人糖尿病的临床效果。二甲双胍是过去60年里临床上常用的降糖药之一，也是目前许多临床指南中新诊断II型糖尿病患者的一线推荐用药。

近几十年的研究表明，在肿瘤发生和发展过程中，免疫细胞发生代谢重编程。免疫细胞代谢受损导致肿瘤免疫逃逸。葡萄糖、脂质和氨基酸代谢这三大细胞代谢是免疫细胞功能的关键决定因素。二甲双胍通过提高CD11b +髓系亚群的糖酵解来抑制肿瘤的生长，还可抑制巨噬细胞中增强的内源性脂肪酸合成，从而抑制促炎反应。然而，二甲双胍能否影响免疫细胞的氨基酸代谢，从而改变肿瘤中免疫细胞的功能尚不清楚。

研究过程

结直肠癌的发生与免疫细胞功能障碍相吻合。据报道，二甲双胍在刺激抗肿瘤免疫方面发挥重要作用，这表明它可以用于克服结直肠癌（CRC）的免疫抑制。在此，上海交通大学研究人员使用单细胞RNA测序，发现二甲双胍重塑了CRC的免疫景观。

特别是，二甲双胍治疗扩大了CD8+T细胞的比例，增强了它们的功能。以单细胞分辨率分析CRC肿瘤微环境（TME）中细胞的代谢活性表明，二甲双胍重新编程了色氨酸代谢，色氨酸在CRC细胞中减少，在CD8+T细胞中增加。未经处理的CRC细胞在色氨酸方面胜过CD8+T细胞，导致CD8+T功能受损。二甲双胍反过来减少了CRC细胞对色氨酸的摄取，从而恢复了CD8+T细胞的色氨酸可用性并增加了其细胞毒性。

研究意义

二甲双胍通过下调MYC抑制CRC细胞中的色氨酸摄取，从而导致色氨酸转运蛋白SLC7A5的减少。这项工作强调二甲双胍是T细胞抗肿瘤免疫的重要调节因子，通过重新编程色氨酸代谢，表明它可能是治疗CRC的潜在免疫治疗策略。